Veränderungen der B-Zellhomiostase bei SLE: Untersuchungen zu intrinsischen Faktoren der BCR Aktivierung und Survival

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Dörner
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390780177

Hinweise auf eine Überfunktion von B-Zellen liegen beim SLE vor (erhöhte Plasmablasten, typische Autoantikörper sowie erhöhte Memory B-Zellen). Weiterhin weisen GWAS Daten des SLE auf Risikogene im Bereich der BCR Signalwege hin (Lyn, BLK, BANK1, PTPN22 etc.). Interessanterweise konnte unsere AG eine reduzierte BCR-Aktivierbarkeit beim SLE nachweisen, wobei eine verminderte Phosphorylierung von Protein Tyrosinkinasen (PTK), insbesondere Syk nachgewiesen wurde, während die Protein Serinkinase Akt mit Funktionen im Survival der B-Zellen wie bei Gesunden stimulierbar ist. Als Ursache dieser relevanten Dysbalance konnte eine vermehrte Protein Tyrosinphosphatase (PTP) Aktivität gefunden werden. Es ist gegenwärtig nicht geklärt, ob es sich insgesamt um eine intrinsische Veränderung bei SLE handelt oder die reduzierte BCR-Aktivierbarkeit eine Eigenschaft ruhender B-Zellen nach Aktivierung ist.Das Projekt verfolgt die zentrale Hypothese, dass beim SLE eine intrinsisch bedingt verminderte BCR Aktivierbarkeit vorliegt. Hierbei liegt eine Dysbalance im Verhältnis der PTK und PTP Aktivität vor (z.B. SHP-1 und PTEN) sowie der Verknüpfung zu Akt, welches das Survival von autoreaktiven Zellen reguliert. Als alternative Hypothese könnten exogene Faktoren, wie Zytokine (zB Typ I Interferone) oder Check-point Interaktionen diesen Funktionsstatus bedingen.Das Projekt wird daher Moleküle der BCR Signalwege sowie Akt bei SLE Patienten und Kontrollen funktionell und in Abhängigkeit von der klinischen Aktivität analysieren einschl. der bekannten genetischen Risikofaktoren im Bereich des BCRs simultan untersuchen. Die Untersuchung der PTKs (e.g. Btk, PI3K, PLC-g2, BLNK), der intrazellulären Ca Freisetzung, relevanter PTPs (e.g. SHP-1, PTEN) sowie der BCR Co-Rezeptoren (e.g. CD22, CD19, CD45) sollen hier Einsichten in die intrinsischen Besonderheiten der BCR Aktivierung beim SLE geben. Die gleichzeitigen Untersuchungen zum Einfluß von non-BCR Aktivierungen (CD40 oder TLRs) in Kombination mit pro- (Type I Interferone, TNF, IL-1) und antiinflamatorischen Zytokinen (IL-10, IL-35) sowie verschiedener Check-point Moleküle (CD40, PD-1) sollen deren Rolle bezüglich der Veränderung der BCR Antwort weitergehend aufklären und evtl. extrinsische Einflußfaktoren identifizieren. Damit widmet sich die Studie der Aufklärung der Mechanismen der vollkommen unerwartet verminderten BCR Aktivierung beim SLE und soll somit die Rationale für neue Therapiemöglichkeiten untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen