Blockade von MIF bewahrt die myokardiale Funktion nach Ischämie und Reperfusion durch Kontrolle der Monozytendifferenzierung und Makrophagenpolarisation

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Lüdike
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 390971602

Herzinsuffizienz infolge einer ischämischen Herzerkrankung ist die häufigste Todesursache in den westlichen Industrienationen. Nach einer myokardialen Ischämie und Reperfusion (I/R) stellt die Aktivierung des angeborenen Immunsystems einen essentiellen Schritt dar um eine Abheilung und Eindämmung des Myokardschadens zu ermöglichen. Im ersten Schritt wandern neutrophile Granulozyten und Monozyten in das Myokard ein bevor die eingewanderten Monozyten dann weiter zu Makrophagen differenzieren. Die ungestörte Abheilung bedarf einer fein regulierten Polarisation der entstandenen Makrophagen in reparative sowie inflammatorische Subklassen. Die Mechanismen welche die Monozytendifferenzierung und Makrophagenpolarisation nach einem myokardialen I/R Schaden regulieren sind bislang nur unzureichend verstanden. Sogenannte Damage-associated molecular patterns (DAMPs) werden im Rahmen der I/R aus dem ischämischen Myokard freigesetzt und werden seit wenigen Jahren als Schlüsselmoleküle bei der Regulation dieser Immunantwort nach einem akuten Myokardinfarkt (AMI) betrachtet. DAMPs werden durch ihre entsprechenden pattern recognition Rezeptoren wie den Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) erkannt, welche die inflammatorische Kaskade aktivieren. Der Makrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) gehört zur Familie der chemokine-like function (CLF) Chemokine welche funktionelle Überlappungen mit der Klasse der DAMPs aufweisen. MIF kontrolliert in leukämischen Makrophagen die Expression des TLR4 Rezeptors, wird während myokardialer I/R aus dem Gewebe ausgeschüttet und vermittelt auto-und parakrine kardioprotektive Eigenschaften. In eigenen Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass die kardioprotektiven Eigenschaften von MIF vor allem in der frühen Phase der Reperfusion von Bedeutung sind. Ferner konnte eine bis dato unbekannte postranslationale Modifikation durch selektive S-Nitrosierung von MIF (SNO-MIF) nachgewiesen werden, welche die kardioprotektiven Eigenschaften dieses Proteins weiter steigern konnte. Ob SNO-MIF veränderte chemotaktische Eigenschaften besitzt und ob es die Monozytendifferenzierung und Makrophagenpolarisation im Herz nach I/R beeinflusst ist nicht bekannt. Im geplanten Forschungsvorhaben will der Antragsteller untersuchen ob MIF ein Regulator der DAMPs assoziierten Immunantwort nach myokardialer I/R ist und ob eine Modulation dieser Kaskade durch S-Nitrosierung von MIF die myokardiale Regeneration nach AMI verbessern werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen