MIF inhibition preserves cardiac function after myocardial ischemia and reperfusion by controlling the monocyte-differentiation and macrophage-polarization
Final Report Abstract
Innerhalb der Förderperiode konnte der Antragsteller wichtige Erkenntnisse über den Einfluss des Zytokins Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) auf die post-ischämische Immunantwort des Herzens gewinnen. Hierfür gelang es ein Modell zu etablieren, dass die dezidierte Betrachtung des monozytärem Phagozytose-Systems (MPS) in der MIF-Knockout-Maus ermöglicht. Damit erweitern die Ergebnisse nicht nur die technischen Möglichkeiten der MIF-Forschung, sie bilden auch die Basis einer Präventionstherapie gegen die Entwicklung der Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt. In dem zugrundliegenden Projekt konnte festgestellt werden, dass nach myokardialer Ischämie die Inhibition von MIF zu einer geringeren Anzahl von inflammatorischen Monozyten führt. Neben den quantitativen Rückgang wurde auch eine Dämpfung der inflammatorischen Prägung beobachtet. Dieser Effekt konnte mittels MIF-Antikörper reproduziert werden. Trotz geringerer Anzahl an Monozyten wurde die Anzahl an Makrophagen im MIF-Knockout-Mäusen nach Ischämie ausgeglichen, was durch eine erhöhte Differenzierungsrate erklärt werden kann. Die entstandenen Makrophagen in MIF-Knockout-Mäusen exprimierten verschiedene fibrotische Gene schwächer als die Makrophagen im Wildtypen, wodurch die myokardiale Fibrose abgemildert werden konnte. Im Gegensatz dazu wurde in-vitro und invivo eine erhöhte Efferozytose-Aktivität des MPS der MIF-Knockout-Mäuse demonstriert. Mittels MRT-Untersuchung, in der MIF-Knockout-Mäuse im Vergleich zu Wildtypen im zeitlichen Verlauf eine geminderte linksventrikulären enddiastolischen Volumens und erhöhte linksventrikulären Ejektionsfraktion hatten, wurde eine Verbesserung der Heilung bestätigt. Zusammengefasst kann aus den Ergebnissen geschlossen werden, dass eine therapeutische Inhibition von MIF in der späten Phase der Reperfusion die Regeneration der Herzfunktion positiv beeinflussen und somit die Ausbildung einer Herzinsuffizienz verhindern könnte.
Publications
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