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'Read-Across the Targetome' - Eine integrierte Struktur- und Ligand-basierte Plattform für das computergestützte Design neuer Tool-Compounds

Fachliche Zuordnung Bioinformatik und Theoretische Biologie
Förderung Förderung von 2017 bis 2021
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 391684253
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Projekt „Read-Across the Targetome“ zielte darauf ab, eine neuartige Methode zu entwickeln, um die Entdeckung chemischer Verbindungen für die biomedizinische Forschung zu beschleunigen. Diese Verbindungen, bekannt als „chemical probes“, sind entscheidend für das Verständnis der Funktionen von Proteinen in biologischen Prozessen. Allerdings fehlen für viele wichtige Proteine oft geeignete Verbindungen, was den Forschungsfortschritt und die therapeutische Entwicklung einschränkt. Bestehende Initiativen wie das Structural Genomics Consortium (SGC) haben bereits einige chemische Proben entwickelt, aber diese decken nur einen kleinen Bruchteil der relevanten Proteine ab. Das RATAR-Projekt zielte darauf ab, diese Lücke durch neue Computerlösungen zu schließen, die auf dem „Read-Across“-Prinzip basiert. Die Kernidee ist, dass Proteine mit ähnlichen Bindungstaschen wahrscheinlich mit ähnlichen chemischen Verbindungen interagieren, wodurch Vorhersagen für neue chemische Proben für bisher unerforschte Proteine ermöglicht werden. Im Projekt wurden umfangreiche Datenbanken integriert, darunter über 127.000 Proteinstrukturen und 1,68 Millionen chemische Verbindungen aus öffentlichen Datenbanken wie der Protein Data Bank (PDB) und ChEMBL, um systematisch Proteine und ihre Liganden zu verknüpfen und neue chemische Proben vorzuschlagen. Der in der Toxikologie genutzte „Read-Across“-Ansatz, um das chemische Verhalten basierend auf Ähnlichkeiten vorherzusagen, wurde hier adaptiert, um strukturell ähnliche Proteine zu identifizieren. Eine neue, auf Fingerprints basierende Darstellung von Protein-Bindungsstellen wurde implementiert. Zu Beginn konzentrierten wir uns auf Proteinkinasen, eine für viele Krankheiten relevante Zielklasse, um aufgrund der Ähnlichkeit ihrer Bindungsstellen einen fokussierten Ansatz zu verfolgen. Dies führte zur Kernmethode KiSSim, die Kinase-Bindungsstellen vergleicht und kinomweite Bäume generiert, um potenzielle Off-Target-Effekte vorherzusagen. Darüber hinaus wurde KinFragLib, eine Bibliothek neuartiger Fragmente von Kinase-Inhibitoren, zur Unterstützung der Medikamentenentwicklung erstellt. Die proteomweite Methode, das Ratar-Framework, wurde ebenfalls weiter untersucht. Die Ergebnisse deuteten jedoch darauf hin, dass die Beschreibung der gesamten Tasche zu grobköring ist, und dass zusätzliche Verfeinerungen erforderlich sind, um eine präzise Übereinstimmung von Taschenfragmenten zu erzielen. Alle Projektwerkzeuge und Datensätze wurden als Open-Source-Ressourcen für die öffentliche Nutzung freigegeben.

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