Die Evaluation von Antioxidantien und Autophagieverbindungen als potenzielle Therapieformen im Hinblick auf Aminoglykosid- induzierten Haarzellverlust

• Antragstellerin: Dr. Clara Sophia Draf
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392120974

Die demographische Entwicklung ordnet den Erkrankungen älterer Menschen, wie den Hörerkrankungen (>65. Lebensjahr bis zu 50%) eine zunehmende Bedeutung zu. Im Gegensatz zur Lärmschwerhörigkeit (Gehörschutz möglich) gibt es kaum präventive Maßnahmen für andere Formen der Schallempfindungsschwerhörigkeiten (SESH) wie durch Medikamente induzierte, genetische oder altersbedingte Schwerhörigkeiten. Diese SESH gehen mit einem Empfindlichkeitsverlust und einer Verzerrung von Geräuschen einher, was dem Verlust der frequenzspezifischen äußeren Haarzellen (HZ) sowie der Schädigung von afferenten Synapsen der inneren HZ geschuldet ist, sich jedoch nicht auf die Hörempfindlichkeit auswirkt (Kujawa und Liberman, 2015). Hörgeräte erhöhen die Geräuschempfindlichkeit, helfen aber nicht bei der Geräuschverzerrung (Silverman, 1998).Neue Methoden zur Vorbeugung/Therapie von SESH sind somit dringend nötig. In vorangegangenen in vitro-Studien werden eine Vielzahl von Substanzen und deren Reaktionswege beschrieben, welche die Schädigung oder den Verlust von HZ begünstigen (Battaglia, 2003; Brand, 2015) oder in deren Regenerationsmechanismen eingreifen (Masuda, 2006). Der derzeitige Forschungsstand bietet somit Möglichkeiten zum pharmakologischen HZschutz.In vorliegendem Projekt beabsichtigen wir die Evaluation von Antioxidantien und Autophagieverbindungen, welche sich zur Protektion der HZ und der Prävention von Aminoglykosid (AG)-induziertem Hörverlust (HV) eignen.Ziel:Das kurzfristige Ziel besteht darinI) das relative Potenzial von Antioxidantien zur HZprotektion in vivo zu bestimmen.II) das relative Potenzial von Autophagieverbindungen zur HZprotektion in vitro zu untersuchen.Langfristig soll die Prävention/Therapie von verschiedenen SESH wie AG-induzierter Innenohrschädigung, Lärmschwerhörigkeit verbessert werden.Methodik:Versuchsplan I:FVB-Mäuse werden eingesetzt, die keine altersbedingten HV oder erhöhte Lärmempfindlichkeit aufweisen. Jede Maus wird dem Oktavband-Rauschen (12-24 kHz) bei 105 dB Schalldruckpegel für 30 Minuten ausgesetzt. Diese Exposition erzeugt etwa 65 dB Schwellenverschiebung (SV), die unmittelbar nach dem Rauschen gemessen wird sowie 40 dB permanente SV zwei Wochen später und geht mit dem Verlust von äußeren HZ einher. Die Effekte des Perilymphtransports von drei Dosierungen der vier Antioxidantien, die im in vitro Screen als am effektivsten herausstellten, werden verglichen.Versuchsplan II:Für diese Experimente sind pou4f3/GFP-Mäuse vorgesehen (pou4f3 = Gen, welches zur späten Haarzelldifferenzierung und zum Haarzellüberleben benötigt wird; GFP = grün fluoreszierendes Protein). Die Corti-Organe werden mikroskopisch seziert und die apikalen Windungen, die unempfindlich gegenüber AGs sind, verworfen. Die basalen und mittleren Anteile werden in kurze Segmente (Mikroexplantate) unterteilt. Anschließend erfolgt ein gezieltes Screening der Screen Well Autophagy Library nach Verbindungen, welche AG- induzierten HV beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Allen F. Ryan, Ph.D.