Untersuchung einer regulatorischen Schleife zwischen dem Transkriptionsfaktor TAL1 und dem miR-17-92 Cluster in der Zellalterung und bei Leukämien

• Antragsteller: Professor Dr. Jörn Lausen
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 393118049

• Erstellungsjahr: 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ein Netzwerk von Transkriptionsfaktoren und microRNAs etabliert zellspezifische Genexpressionsmuster während der Hämatopoese. In diesem Netzwerk regulieren sich die Transkriptionsfaktoren gegenseitig und sind an Regelkreisen mit microRNAs beteiligt. Der microRNA-Cluster miR-17-92 befindet sich innerhalb des MIR17HG-Gens und kodiert für sechs reife microRNAs. Er ist wichtig für die hämatopoetische Differenzierung und spielt eine zentrale Rolle bei Krebserkrankungen Die Transkriptionsfaktoren, die miR-17-92 nachgeschaltet sind, waren jedoch weitgehend unbekannt, und die Transkriptionsregulation von miR-17-92 nicht vollständig geklärt. In diesem Projekt haben wir gezeigt, dass miR-17-92 eine regulatorische Schleife mit dem Transkriptionsfaktor TAL1 bildet. Der miR-17-92-Cluster hemmt die Expression von TAL1 und führt indirekt zu einer geringeren Stabilität des TAL1- Transkriptionskomplexes. Wir fanden heraus, dass TAL1 und sein Heterodimerisierungspartner E47, die Transkription von miR-17-92 regulieren. Darüber hinaus beeinflusst miR-17-92 die erythroide Differenzierung negativ, ein Prozess, der von der Genaktivierung durch den TAL1-Komplex abhängt. Unsere Daten sind ein Beispiel dafür, wie die Aktivität von Transkriptionsfaktoren während der normalen Hämatopoese feinabgestimmt wird. Wir denken, dass eine Störung des Regelkreises zwischen TAL1 und dem miR-17-92-Cluster ein wichtiger Schritt bei der Krebsentstehung sein könnte. Diese Ergebnisse wurden kürzlich publiziert. Zudem haben wir Hinweis darauf gesammelt, dass die Verbindung zwischen TAL1 und miR-17-92 die Genexpression von T-Zell-Genen, wie CD4, reguliert. Daher denken wir, dass die miR-17-92-Expression bei T-ALL-Fällen, bei denen TAL1 betroffen ist, dereguliert sein könnte. Derzeit planen wir Experimente mit primärem Patientenmaterial, um den möglichen Zusammenhang zwischen TAL1 und miR-17-92 bei der Zellproliferation zu untersuchen. Zusätzlich haben wir Daten gesammelt die für eine Regulierung von zwei Mitgliedern des Ras-Signalwegs, durch miR17-92 sprechen. Der Ras-Signalweg ist ein wichtiger onkogener Signalweg, der an einer großen Anzahl von Krebsarten beteiligt ist. Da miR-17-92 bei mehreren Krebsarten eine Beteiligung zugeschrieben wird, wäre es sinnvoll, die Auswirkungen von miR-17-92 auf die Expression von RAB23 bzw. RAB22A zu überprüfen. Derzeit sammeln wir hierzu weitere Daten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Frankfurt Cancer Conference 2018. „TAL1 and the miR-17-92 cluster form a regulatory loop.”
  Meyer, Herkt, Hahn, Schneider, Bönig, Seifried, Lausen
  
• The transcription factor TAL1 and miR-17-92 create a regulatory loop in hematopoiesis. Sci Rep. 10(1):21438. 2020
  Meyer, A.; Herkt, S.; Kunze-Schumacher, H.; Kohrs, N.; Ringleb, J.; Schneider, L.; Kuvardina, O.N.; Oellerich, T.; Häupl, B.; Krueger, A.; Seifried, E.; Bonig, H.; Lausen, J.