Die Rolle von Mikrogliazellen in Morbus Alzheimer

• Antragsteller: Dr. Emile Wogram
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 393821200

Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung im Alter und die Hauptursache für Demenz. Etwa 5.3 Millionen US-Bürger sind mit der AK diagnostiziert, was jeden achten Menschen über 65 Jahren entspricht. Bislang existiert keine effektive Therapie für die AK und sie endet mit dem Tod.Eine deutliche Mehrheit der Patienten leidet an der sporadischen AK, die multifaktoriell bedingt ist. Genetische Assoziationsstudien an diesen Patienten deckten genetische Varianten auf, die mit der sporadischen AK statistisch signifikant assoziiert sind. Dabei konnten viele Varianten Genen zugeordnet werden (TREM2, CD33 und ApoE), die besonders stark von den immunkompetenten Gehirnzellen exprimiert werden, den Mikrogliazellen. Dieser Fund legt die Vermutung nahe, dass Mikroglia entscheidend am Krankheitsprozess der AK beteiligt sind. Auch weitere Studien konnten die wichtige Rolle der Mikroglia in der AK bestätigen.Das Ziel dieses Forschungsprojektes ist die Etablierung eines geeigneten Versuchssystems, um die Beteiligung von humanen Mikrogliazellen an der Pathogenese der sporadischen AK zu untersuchen.Mittels Stammzelltechnologie und Geneditierung werden menschliche Mikroglia generiert, die sich ausschließlich durch einzelne genetische Varianten unterscheiden, die mit der sporadischen AK assoziiert sind. Anschließend werden die genmodifizierten Mikroglia in kultivierte Hirnschnitte von Mäusen integriert, deren endogene Mikroglia zuvor depletiert worden sind.Dieses in-vitro Kultursystem beinhaltet alle Typen von Neurone und Glia in Hirngewebe mit erhaltenen anatomischen Verhältnissen. Über mehrere Wochen hinweg können die Phänotypen und nicht-autonomen Funktionen der menschlichen Mikroglia im Hirngewebe analysiert werden. Da die genmodifizierten menschlichen Mikroglia Mutationen an einzelnen, bekannten Genloci aufweisen, können pathologische, für die AK-typische Hirnveränderungen auf spezifische Mikroglia-Genotypen zurückgeführt werden.Ein besseres Verständnis der Beteiligung von humanen Mikrogliazellen an der AK könnte den Weg für neuartige Therapiemöglichkeiten für die sporadische AK ebnen und durch gezielte Modulierung der Mikroglia den progredienten Krankheitsprozess verlangsamen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Rudolf Jaenisch