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TREM2 dependent microglial function and dysfunction: A target for therapeutic modulation of Alzheimer's disease and Frontotemporal Dementia

Fachliche Zuordnung Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394585134
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Alzheimer-Krankheit (AD) und verwandte neurodegenerative Erkrankungen stellen eine große Bedrohung für unsere alternde Gesellschaft dar. In den letzten Jahrzehnten konzentrierte sich meine Forschung auf die Entstehung des Amyloid-β-Peptids (Aβ), des Hauptbestandteils der für AD charakteristischen Amyloid-Plaques. Genetische Studien an vererbten Formen der Alzheimer-Krankheit haben die Amyloid- Kaskaden-Hypothese stark unterstützt. Diese besagt, dass extrazelluläres Aβ eine zerstörerische Abfolge auslöst: Es bildet neurotoxische Aβ-Aggregate, die sich zu Amyloid- Plaques verdichten und die Entstehung intrazellulärer Tau-Aggregate auslösen. Diese breiten sich schließlich im gesamten Gehirn aus und führen zum Absterben der Neuronen. Alle bekannten, AD-verursachenden Genveränderungen in drei verschiedenen Genen beschleunigen entweder die Produktion oder die Ablagerung von Aβ und aktivieren somit die Amyloid-Kaskade. Zusätzlich führt eine schützende Mutation im Amyloid-Vorläuferprotein-Gen (APP) zu einer 20–30%igen Verringerung der Aβ-Produktion über die Lebensspanne. Diese genetischen Erkenntnisse weisen daher deutlich auf eine zentrale Rolle von Aβ in der AD- Pathogenese hin. Dennoch blieb ein wichtiger Aspekt der AD bisher unzureichend verstanden: In allen AD-Fällen wird eine Aktivierung der Mikroglia, der Immunzellen des Gehirns, beobachtet. Diese Immunreaktion wurde allgemein als beitragend zur oder sogar als Ursache der Neurotoxizität angesehen. Bei der Untersuchung genetischer Risikofaktoren für spät einsetzende Alzheimer-Demenz (die ausschließlich in Mikroglia exprimiert werden), machten wir jedoch eine überraschende Entdeckung: Diese Varianten beeinträchtigen tatsächlich schützende Funktionen der Mikroglia. Eines dieser Gene, TREM2, fungiert als zentraler Schalter, der es den Mikroglia ermöglicht, eine Abwehrreaktion auf pathologische Herausforderungen wie Amyloid-Plaques zu starten. Aufbauend auf dieser Erkenntnis entwickelten wir Werkzeuge, um den TREM2-Schalter zu stimulieren und so die schützende Reaktion der Mikroglia zu verstärken. In AD-Mausmodellen reduzierte dieser Ansatz die Ansammlung von Amyloid-Plaques. Darüber hinaus zeigte sich bei menschlichen AD- Patienten, dass eine hohe TREM2-Aktivität einen schützenden Effekt hat: Erhöhte TREM2- Spiegel in frühen, asymptomatischen Stadien der AD korrelieren mit einer verringerten Gehirnschrumpfung und einem langsameren kognitiven Abbau. Unsere präklinischen Untersuchungen ermöglichten es uns auch, ein optimales therapeutisches Zeitfenster für die Behandlung zu identifizieren. Unser Kooperationspartner, Denali Therapeutics, testet diesen TREM2-gerichteten Ansatz derzeit in klinischen Studien. In Zusammenarbeit mit Forschungsteams in den USA, Frankreich und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) konnten wir zudem zeigen, dass unser TREM2-aktivierendes Werkzeug über die Alzheimer-Krankheit hinaus schützende Effekte hat und sich in Modellen für Netzhautdegeneration, Atherosklerose, Adipositas und MS-ähnliche Syndrome als wirksam erweist.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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