Einfluss des Transkriptionsfaktors c-Jun auf die Knochenmasse über die Regulation der Osteoprogenitorzellen

• Antragsteller: Dr. Tristan Lerbs
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395849276

Erkrankungen mit verminderter Knochendichte, insbesondere die Osteoporose, sind nicht nur für die Betroffenen eine hohe Belastung, sondern stellen auch moderne Gesundheitssysteme in älter werdenden Gesellschaften vor finanzielle Herausforderungen. Der Transkriptionsfaktor c-Jun gehört zur AP1-Familie und trägt zur Entstehung fibrosierender und maligner Erkrankungen bei. In unseren bisherigen Untersuchungen innerhalb dieses Projektes stellten wir fest, dass c-Jun zum erneuten Wachstum ektop transplantierter ganzer adulter Knochen führt und verschiedene Subpopulationen von Osteoprogenitorzellen in die Lage versetzt, ektop unter der Nierenkapsel Knochen zu bilden. Wir beobachteten, dass c-Jun zu einer gestörten Architektur der Wachstumsfuge führt und c-Jun vermehrt in unreiferen Zellen des Knochens exprimiert wird. In nach c-Jun-Induktion gesorteten Osteoprogenitorzellen führten wir Genexpressionsstudien durch und zeigten, dass c-Jun in skelettalen Stammzellen den Hedgehog-Signalweg aktiviert. In einem Osteoporosemodel führte c-Jun zu einer drastisch vermehrten Proliferation orthotop transplantierter Thy-Osteoprogenitorzellen und in einem „Drilling Fracture“-Model beschleunigte die Induktion von c-Jun signifikant die Frakturheilung. Eine Verlängerung des Forschungsstipendiums soll es ermöglichen, zum einen durch eine Verbesserung der in vitro-Kulturbedingungen den exakten Wirkmechanismus von c-Jun in Osteoprogenitorzellen aufzuzeigen, und zum anderen ein Serientransplantationsmodell zu nutzen, um zu überprüfen, ob c-Jun Stammzelleigenschaften in bereits weiter differenzierten Osteoprogenitorzellen vermittelt. Des Weiteren wollen wir prüfen, ob c-Jun in unseren verbesserten Kulturbedingungen die osteogene Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen in vitro und in vivo induziert. Und final möchten wir untersuchen, ob auch die einmalige Induktion von c-Jun die Frakturheilung unterstützt. Ziel dieses Forschungsstipendiums ist es, ein verbessertes Verständnis darüber zu entwickeln, wie der Körper die Skelettmasse über die Regulation der Osteoprogenitorzellen beeinflusst und Ansätze zu erarbeiten, wie die Induktion eines Onkogens für die Therapie der Osteoporose und Frakturen zum Wohle der Betroffenen eingesetzt werden kann.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Institution: Stanford University ; Stanford Medical School ; Department of Pathology
• Gastgeberin: Professorin Dr. Gerlinde Wernig