Neue Therapien für neuromuskuläre Krankheiten mit verändertem Phosphoinositid Stoffwechsel

• Antragsteller: Professor Volker Haucke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 397787655

In diesem Antrag werden wir neue Therapien für MTMopathien identifizieren, welche sich zur raschen klinischen Translation eignen, das Konzept einer umfassenden Behandlung aller MTMopathien testen und die Grundlage für die Entwicklung von Therapien für die umfassende Gruppe der Phosphoinositid (PI) Stoffwechselstörungen legen. Hintergrund: MTMopathien sind seltene neuromuskuläre genetische Erkrankungen, die durch Mutationen in Mitgliedern der Myotubularin (MTMR) Genfamilie verursacht werden. Im Speziellen führen Mutationen im MTM1 Gen zur X-chromosomal vererbten Myopathie und Mutationen in MTMR2, MTMR5 und MTMR13 sind ursächlich für die autosomal rezessive Charcot Marie Tooth Erkrankung vom Typ 4B. MTMopathien sind durch schwerwiegende Muskelschwäche und fortschreitende Behinderungen (einschließlich eines Rollstuhls und Abhängigkeit von Beatmungsgeräten) sowie in manchen Fällen durch einen frühen Tod gekennzeichnet. Trotz dieser hohen Krankheitsbelastung und Mortalität existieren gegenwärtig keine Therapien für diese Gruppe von Kinderkrankheiten. Von Interesse ist, dass MTMopathien eine Unterklasse einer aufkommenden Gruppe neurogenetischer Krankheiten mit Abnormalitäten des PI Stoffwechsels sind, welche Formen der Epilepsie, Gehirnfehlbildungs-Syndrome, Störungen der Entwicklung des Nervensystems und Neuropathien einschließen. MTMRs sind Phosphatasen, welche PIs an der 3'Position dephosphorylieren. Mutationen in MTMR Genen führen daher zu abnormen Konzentrationen verschiedener PIs. Durch eine Strategie der genetischen Inhibition derjenigen Kinasen, welche die von MTMRs hydrolysierten PIs regulieren, haben wir in vorklinischen Krankheitsmodellen gezeigt, dass eine Rebalancierung der PI Konzentrationen eine Behandlungsstratgie für MTMopathien darstellt. In diesem Antrag werden wir die Hypothese testen, dass pharmakologische Inhibition dieser Kinasen eine effektive Behandlung von Erkrankungen darstellt, die mit MTM1 und MTMR2 Mutationen assoziiert sind. Ziele: Entwicklung und Translation von Therapien zur Behandlung von MTMopathien, die auf dem Prinzip der Rebalancierung der PI Konzentrationen durch Kinaseinhibition fußen. Methoden: Ziel des Antrags ist es, Inhibitoren der PI Kinasen PIK3C2B und PIKfyve zu entwickeln, zu validieren und zur translationalen Anwendung zu führen. Wir werden dieses Ziel durch eine Pipeline erreichen, welche die Wirkstoffentwicklung, Zellkulturvalidierung der zielgenauen Wirkung, Testung der Wirkung und Toxizität im Zebrafischmodell und präklinische Interventions-Experimente in etablierten Mausmodellen umfasst. Die vorgeschlagene Pipeline integriert dabei die synergistische Fachkompetenz des gesamten kollaborativen Teams.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich, Italien, Kanada
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Dr. Alessandra Bolino, Ph.D.; Professor Dr. James Dowling, Ph.D.; Dr. Jocelyn Laporte; Professor Dr. Bernard Payrastre, Ph.D.