Charakterisierung der myeloid-spezifischen Hämoxygenase-1 (HO-1) und deren Bedeutung bei der Regulation von zirkadianer Rhythmik, Neuroinflammation und neuronaler Schädigung nach Schädelhirntrauma
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem zweiteiligen Projekt beschreiben wir zunächst, wie das HO-1/CO-System (Hämoxygenase 1; Kohlenmonoxid) mit Mechanismen interagiert, die den zirkadianen Rhythmus steuern und damit das Ausmaß neuronaler Schäden nach einem hämorrhagischen Schlaganfall mit bestimmen. In kombinierten in vitro- und in vivo-Studien konnten wir zeigen, dass die Expression von HO-1 spezifisch in Mikrogliazellen die Expression von zirkadianen Kontrollgenen direkt beeinflusst und dass induzierte Änderungen im zirkadianen Genexpressionsprofil mit Prozessen verknüpft sind, die nach einer Hämorrhagie für Reparatur-Mechanism entscheidend sind, wie die CD36-vermittelte Erythrophagozytose und die neuroinflammatorische Reaktion. Weiterführende humane Beobachtungsstudien verknüpfen sowohl zirkadiane Kontrollgene als auch HO-1 mit dem funktionellen neurologischen Outcome und dem Auftreten vonn Delir und liefern Beweise für die klinische Relevanz dieser Signalwege sowie für ihr Potenzial als prognostische Marker bei den hier beschriebenen Erkrankungsbildern. Wir liefern darüber hinaus Hinweise auf eine fein abgestimmte zirkadiane Interaktion durch direkte neuronale Kommunikation zwischen peripheren Organen wie der Niere und dem zentralen Nervensystem, die nach einer Blutung die Anfälligkeit für Verletzungen sowohl des Gehirns als auch peripherer Organe beeinflussen könnte. Im zweiten Teil dieses Projekts begannen wir mit einer Charakterisierung der reaktiven Transformation und Polarisierung von Astrozyten als Reaktion auf traumatische Hirnverletzungen und zeigen, dass das Vorhandensein von HO-1 speziell in Mikrogliazellen die Transformation in Richtung schädlicher oder schützender astrozytärer Polarisation maßgeblich beeinflusst. Darüber hinaus zeigen in vitro-, in vivo- und korrelative Humandaten eine differenzierte Rolle von mikroglialem und astrozytärem HO-1 bei der Beeinflussung der Neuroinflammation und des neuronalen Schadens nach Schädelhirntrauma, wobei HO-1-spezifische Veränderungen in der Aktivierung von Gliazellen, der Zytokinproduktion, der Expression von Toll-like- Rezeptoren (TLR) und letztlich dem neuronalen Schaden nach traumatischen Verletzungen nachgewiesen wurden. Insgesamt geben diese Ergebnisse weiteren Einblick in die Pathophysiologie neuronaler Schäden nach hämorrhagischen und traumatischen Hirnverletzungen und zeigen auf, wie die Beeinflussung von HO-1 und der zirkadianen Kontrolle mit einem verbesserten neurologischen Outcome verbunden sein könnte. Es sind weitere grundlegende wissenschaftliche und klinische Untersuchungen erforderlich, um die potenziell neuroprotektiven Eigenschaften einer Beeinflussung dieser physiologischen Systeme weiter zu untersuchen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Neuroprotection after Hemorrhagic Stroke Depends on Cerebral Heme Oxygenase-1. Antioxidants, 8(10), 496.
Kaiser, Sandra; Frase, Sibylle; Selzner, Lisa; Lieberum, Judith-Lisa; Wollborn, Jakob; Niesen, Wolf-Dirk; Foit, Niels Alexander; Heiland, Dieter Henrik & Schallner, Nils
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Carbon monoxide controls microglial erythrophagocytosis by regulating CD36 surface expression to reduce the severity of hemorrhagic injury. Glia, 68(11), 2427-2445.
Kaiser, Sandra; Selzner, Lisa; Weber, Janick & Schallner, Nils
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Expression of HO1 and PER2 can predict the incidence of delirium in trauma patients with concomitant brain injury. Scientific Reports, 11(1).
Steimer, Matti; Kaiser, Sandra; Ulbrich, Felix; Kalbhenn, Johannes; Bürkle, Hartmut & Schallner, Nils
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Patients with Subarachnoid Hemorrhage Exhibit Disturbed Expression Patterns of the Circadian Rhythm Gene Period-2. Life, 11(2), 124.
Frase, Sibylle; Kaiser, Sandra; Steimer, Matti; Selzner, Lisa; Foit, Niels Alexander; Niesen, Wolf-Dirk & Schallner, Nils
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Temporal Expression Pattern of Hemoxygenase-1 Expression and Its Association with Vasospasm and Delayed Cerebral Ischemia After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Neurocritical Care, 36(1), 279-291.
Frase, Sibylle; Steimer, Matti; Selzner, Lisa; Kaiser, Sandra; Foit, Niels Alexander; Niesen, Wolf-Dirk & Schallner, Nils
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Circadian dependency of microglial heme oxygenase-1 expression and inflammation determine neuronal injury in hemorrhagic stroke. Journal of Inflammation, 20(1).
Henrich, Luise; Kiessling, Iva; Steimer, Matti; Frase, Sibylle; Kaiser, Sandra & Schallner, Nils
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Neuroprotection via Carbon Monoxide Depends on the Circadian Regulation of CD36-Mediated Microglial Erythrophagocytosis in Hemorrhagic Stroke. International Journal of Molecular Sciences, 25(3), 1680.
Kaiser, Sandra; Henrich, Luise; Kiessling, Iva; Loy, Benedikt & Schallner, Nils
