Optimierte CAR-Immun-Zelltherapie zur Überwindung adaptiver Menin Inhibitor-Resistenz bei akuten Leukämien (12)

• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318346496

Nachdem wir erstmalig die Menin-KMT2A-Interaktion als therapeutisches Target bei der NPM1mut AML identifizieren konnten, zeigten zwischenzeitlch vier verschiebene Menin-Inhibitoren vielversprechende Wirksamkeit in klinischen Studien. Die Entwicklung von Menin-Inhibitor Resistenzen gilt derzeit jedoch als eine der wesentlichen klinischen Herausforderungen im Feld. Während der zweiten Förderperiode konnten wir zeigen, dass Menin-Inhibitoren die Expression des C-type-lectin-like receptor CLEC12A auf AML-Zellen induzieren und auf diese Weise die Wirksamkeit von gegen CLEC12A-gerichteten CAR-T-Zellen verbessern. Um die Mechanismen der Menin-Inhibitor-Resistenz im Zusammenhang mit gentechnisch optimierten Immunzelltherapeutika zu untersuchen, haben wir ein adaptives, nicht-genetisches NPM1mut AML Modell der Menin-Inhibitor-Arzneimittelresistenz entwickelt. Dieses werden wir zunächst umfassend hinsichtlich epigenetischer und transkriptioneller Veränderungen charakterisieren und mit primärem Menin-Inhibitor resistenten AML-Patientenproben hinsichtlich ihrer Sensitivitätsmustern gegenüber aktuellen CAR-T-Konstrukten vergleichen. Basierend auf diesen Erkenntnissen, werden wir die Wirksamkeit neu entwickelter innovativer Nanokörper-basierter und gegen CLEC12A-gerichtete CAR-T-Zellen untersuchen und mittels CRISPR/Cas9 und base editing optimieren. Zur in vivo-Bewertung des Kombinationstherapie-Konzepts werden wir Xenotransplantations-Modelle von NPM1mut AML-Patienten mit Menin-Inhibitor-Resistenz verwenden. Dieses Projekt wird wichtige Erkenntnisse zum klinischen Verständnis und zur Überwindung von Menin-Inhibitor-Resistenzen liefern, welche sich als Grundlage für künftige kombinierte Behandlungskonzepte mit editierten CAR-Immunzellpräparaten eignen.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 1292: Gezielte Beeinflussung von konvergierenden Mechanismen ineffizienter Immunität bei Tumorerkrankungen und chronischen Infektionen
• Antragstellende Institution: Johannes Gutenberg-Universität Mainz
• Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter: Professorin Dr. Simone Fulda, bis 12/2021; Professor Dr. Michael Kühn; Professorin Dr. Evelyn Ullrich