Molekulare Mechanismen der Reprogrammierung von Tumorzellen des GI-Trakts unter Laktatverstoffwechselung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Austausch von Metaboliten zwischen verschiedenen Zellkompartimenten innerhalb von Tumoren ist nicht nur Ausdruck ihrer Heterogenität, sondern eine essenzielle Determinante ihrer Malignität. Dabei scheint von solchen Zellpopulationen, die Metabolite wie Laktat aufnehmen und verstoffwechseln können (reverse Warburg Metabolismus), größeres malignes Potential auszugehen als von Zellen mit hoher Glukoseverstoffwechselung. Während letztere durch hohe Proliferationsaktivität charakterisiert sind, zeigen Laktat verstoffwechselnde Zellen einen variableren Phänotyp und sind daher bezüglich des klinischen Managements - v.a. der Therapierbarkeit problematischer. In dem vorliegenden Projekt wurde gezeigt, dass die MCT1-vermittelte Aufnahme von Laktat in PDAC-Zellen das Ansprechen auf die Behandlung mit dem Zytostatikum Gemzitabin, als eine der Erstlinientherapien für PDAC-Patienten, deutlich vermindert. Diese gesteigerte Resistenz geht dabei einher mit dem Erwerb von Stammzelleigenschaften. So resultiert aus dem MCT1 abhängigen Laktatimport eine Modulation der Reprogrammierungsbarriere, die zwischen differenziertem und stammzellähnlichem Phänotyp besteht. So rekrutiert der Reverse Warburg-Metabolismus PDAC Zellen in einen naiven Stammzell ähnlichen Phänotyp, charakterisiert durch hohes Selbsterneuerungspotential. Hierbei kommt es zunächst zur Heraufregulation des Reprogrammierungsfaktors KLF4 sowie zur Herunterregulation des Pluripotenzfaktors Sox2. Ausgehend von dem hohen KLF4/Sox2 Verhältnis, können diese ruhenden stammzellähnlichen Zellen mit reverse-Warburg Metabolismus während Veränderungen des umgebenden Milieus in eine transiente Amplifikations- und Differenzierungsphase übergehen, aus der wieder mehr differenziertere Zellen hervorgehen. Ein weiteres Indiz für den Zusammenhang zwischen Stammzellreprogrammierung und dem Laktatimport durch MCT1 ergab sich aus der immunhistochemischen Kolokalisation von MCT1 und der KLF4/Sox2 Expression im Tumorgewebe von PDAC-Patienten. Eine weitere wichtige Rolle kommt dem Reverse Warburg-Metabolismus von PDAC-Zellen bei der Wiederherstellung einer gestörten Redoxhomeostase unter Glutaminmangel zu. Infoge der verminderten Verfügbarkeit von Glutamin und einem Anstieg der zellulären ROS Produktion kommt es in Abhängigkiet des antioxidativen Transkriptionsfaktors NRF2 zur Heraufregulation von MCT1 und entsprechend des Laktatimportes. Hieraus resultiert ein Schutz der PDAC-Zellen gegenüber oxidativem Stress, der aus dem Glutaminmangel resultiert und das Tumorzellwachstum stark beeinträchtigt. Dieser Wirkung des Laktats liegt ein kompensatorischer Effekt der in Abwesenheit von Glutamin stark verminderten Glutathion (GSH)-Synthese zugrunde. Durch die Aufrechterhaltung genügender Mengen an GSH und des Erhalts der Redoxhomöostase sichert die MCT1 abhängige Aufname von Laktat somit das Überleben und Wachstum von PDAC-Zellen während mangelnder Verfügbarkeit von Glutamin. Diese Schutzfunktion des reverse Warburg Metabolisums manifestiert sich auch unter Einfluss von Wirkstoffen zur Hemmung der Glutaminaufnahme und -verstoffwechselung als Bestandteil einer neuartigen Tumortherapie. Zusammenfassend konnten wir zwei wichtige zelluläre Mechanismen aufzeigen, die dem Malignität fördernden reverse Warburg Metabolismus zugrunde liegen. Die damit verbundene Plastizität der PDAC-Zellen könnte insbesondere bei der Rezidiv Bildung nach Therapie eine sowie während der Dissemination und Metastasierung eine wichtige Rolle spielen. Hieraus ergibt sich die Rationale zur Entwicklung von speziell die Reverse Warburg-Zellen angreifenden Strategie in der Therapie von Tumor- und PDAC-Patienten. Diese Strategien könnten das Ansprechen auf die etablierten Chemotherapien erhöhen und insbesondere der Rezidivbildung entgegenwirken. Die klinische Umsetzung solcher neuen Therapieansatzes sollte die Überlebensraten von PDAC-Patienten verbessern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Inflammation Associated Pancreatic Tumorigenesis: Upregulation of Succinate Dehydrogenase (Subunit B) Reduces Cell Growth of Pancreatic Ductal Epithelial Cells. Cancers, 12(1), 42.
Rahn, Sascha; Dänzer, Barbosa Philippe; Möller, Julia Luisa; Ammar, Nourhane; Demetrowitsch, Tobias; Helm, Ole; Wesch, Daniela; Sipos, Bence; Röcken, Christoph; Schwarz, Karin; Schäfer, Heiner & Sebens, Susanne
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Impact of the Monocarboxylate Transporter-1 (MCT1)-Mediated Cellular Import of Lactate on Stemness Properties of Human Pancreatic Adenocarcinoma Cells. Cancers, 12(3), 581.
Sandforth, Leontine; Ammar, Nourhane; Dinges, Lisa Antonia; Röcken, Christoph; Arlt, Alexander; Sebens, Susanne & Schäfer, Heiner
