Potential und gegenseitige Beeinflussung von verschieden N-glykosylierten murinen und humanen IgG und IgA Subklasse Antikörpern bei der IgG-vermittelten Anaphylaxie

• Antragsteller: Professor Dr. Marc Ehlers
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398859914

IgE-Antikörper induzieren Allergien und im schlimmsten Fall systemische Anaphylaxien, indem sie über den IgE-Rezeptor (R) auf z.B. Mastzellen die Ausschüttung von Histamin provozieren. Eine IgE-vermittelte Allergie kann durch IgG, das z.B. auch bei einer Allergen-spezifischen Immuntherapie (AIT) entsteht, über Antigen-Maskierung und Vernetzung des IgE-R mit dem inhibitorischen IgG-R FcyRIIb inhibiert werden.Bei höheren Allergendosen wie z.B. auch bei der Verabreichung von Biologika-Medikamenten besteht allerdings die Gefahr, dass das IgG selbst eine allergische Reaktion über aktivierende FcyR induziert, was hier weiter untersucht werden soll.Die IgG-Effektorfunktion ist abhängig von dessen Subklasse und Art der Fc N-Glykosylierung. Nicht-galaktosyliertes IgG ist assoziiert mit pro-inflammatorischen Effektorfunktionen, wohingegen galaktosyliertes plus terminal sialyliertes IgG weniger oder gar anti-inflammatorisch wirkt. Verschieden glykosyliertes IgG interagiert dabei mit klassischen FcyR und je nach terminalem Zuckerbaustein mit C-Typ Lektin-R. IgA hat mehrere Fc N-Glykosylierungsstellen, doch deren Einfluss auf die Effektorfunktion ist unklar. Wir konnten zeigen, dass- Immunisierungen von Mäusen mit Proteinantigenen und verschiedenen Adjuvantien unterschiedliche IgG Subklassen und Fc N-Glykosylierungen induzieren, und diese IgG Kompositionen unterschiedliche IgG-vermittelte Anaphylaxie-Potentiale besitzen (Oefner et al, 2012; Hess et al, 2013; Epp et al, 2017).- IgG-vermittelte Anaphylaxien entsprechend von deren Subklasse und Art der Fc N-Glykosylierung abhängt; dabei verringert die Sialylierung das Anaphylaxie-Potential vor allem von IgG1 (das funktionell dem humanen IgG4 ähnelt) und von IgG2b (aber kaum von IgG2a, das funktionell dem humanen IgG1 ähnelt) über den C-Typ Lektin-R SignR1 (Epp et al, 2017).- sialyliertes murines IgG1 und IgA zusätzlich eine durch niedrig-galaktosyliertes IgG2b-vermittelte Anaphylaxie inhibiert.- eine konventionelle AIT mit Birkenpollenextrakt und dem Adjuvans Alum erst IgG1 und dann IgG4 induziert, das sialyliert ist und anti-inflammatorisch wirkt (Epp et al, 2017).Hier soll die Rolle und gegenseitige Beeinflussung von unterschiedlich glykosylierten murinen und humanen IgG und IgA Subklassen im IgG-vermittelten Anaphylaxie-Mausmodell, inklusive humanisierten Mäusen, weiter untersuchen werden; z.B. soll analysiert werden,- auf welchen Zellen SignR1 für den inhibitorischen Effekt der Sialinsäure verantwortlich ist; dabei soll auch die Rolle von Thrombozyten untersucht werden, dessen Aktivierung kürzlich als initialer Akt der IgG-Anaphylaxie beschrieben wurde.- ob die Sialylierung auch das Anaphylaxie-Potential von humanem IgG4 stärker hemmt als das von humanem IgG1.- ob auch sialyliertes humanes IgG4 und IgA eine humane IgG1-vermittelte Anaphylaxie hemmen kann und wie.Diese Arbeiten werden dazu beitragen, das Risiko einer allergischen Reaktion oder den Erfolg einer AIT besser abschätzen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen