Potential und gegenseitige Beeinflussung von verschieden N-glykosylierten murinen und humanen IgG und IgA Subklasse Antikörpern bei der IgG-vermittelten Anaphylaxie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
IgE-Antikörper induzieren Allergien und im schlimmsten Fall systemische Anaphylaxien, indem sie über den IgE-Rezeptor (R) auf z.B. Mastzellen die Ausschüttung von Histamin provozieren. Eine IgE-vermittelte Allergie kann durch IgG, das z.B. auch bei einer Allergen-spezifischen Immuntherapie (AIT) entsteht, über Antigen-Maskierung und Vernetzung des IgE-R mit dem inhibitorischen IgG-R FcyRIIB inhibiert werden. Bei höheren Allergendosen wie z.B. auch bei der Verabreichung von Biologika-Medikamenten besteht allerdings die Gefahr, dass das IgG selbst eine allergische Reaktion über aktivierende FcyR induziert. Die IgG Fc-vermittelte Effektorfunktion ist abhängig von dessen Subklasse und Art der Fc N-Glykosylierung. Nicht-galaktosyliertes IgG ist assoziiert mit pro-inflammatorischen Effektorfunktionen, wohingegen galaktosyliertes plus terminal sialyliertes IgG mit weniger oder gar anti-inflammatorischen Wirkungen assoziiert wird. Verschieden glykosyliertes IgG interagiert dabei mit klassischen FcyR und je nach terminalem Zuckerbaustein mit C-Typ Lektin-R. IgA hat mehrere Fc N-Glykosylierungsstellen, jedoch ist deren Einfluss auf die Effektorfunktion noch unklarer. In diesem Projekt sollte die Rolle der IgG und IgA Subklasse und deren Fc Sialylierung auf eine Antikörper-vermittelte passive systemische Anaphylaxie (PSA) weiter untersucht werden. Bei diesem Modell wird ein „Allergen“-spezifischer Antikörper intravenös appliziert, und durch eine spätere intravenöse Applikation des „Allergens“ eine systemische allergische Reaktion (Anaphylaxie) ausgelöst, die über den Grad des Temperaturabfalls der Körpertemperatur bestimmt werden kann. Die Arbeiten haben gezeigt, dass eine IgG-vermittelte PSA eher unabhängig vom Sialylierungsgrad des „Allergen“-spezifischen IgGs war, und viel mehr vom Sialylierungsgrad des „Allergen“-unspezifischen Gesamt-Blut-IgGs abhängig war. Wie bei der Behandlung einer inflammatorischen Autoimmunerkrankung konnte die PSA durch Erhöhung des Sialylierungsgrads des Gesamt-Blut-IgGs die Anaphylaxie verringert werden. Dies konnte z.B. mit gepooltem humanen IgG von gesunden Spendern (IVIG; intravenöses Immunglobulin (relativ hoher Sialylierungsgrad)) als auch mit sialyliertem, aber kaum mit nichtsialyliertem „Allergen“-unspezifischen murinen IgG1 erreicht werden. IVIG als auch sialyliertes murines IgG1 regulierten dabei über den C-Typ Lektin Rezeptor SignRI den inhibitorischen IgG-R FcyRIIB hoch. Entsprechend konnte eine IgG (über FcγRIIB)-kontrollierte IgE-vermittelte PSA veringert werden. „Allergen“-unspezifisches murines IgG2a zeigte diese inhibitorische Wirkung nicht. Weiterhin zeigte sialyliertes, aber kaum nicht-sialyliertes murines IgA eine inhibitorische Wirkung im PSA Modell. Zusammenfassend deuteten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Stärke einer IgG-vermittelten als auch einer IgG (über FcγRIIB)-kontrollierten IgE-vermittelten Allergischen Reaktion von der Gesamt-Blut-IgG Sialylierung eines jeden Einzelnen abhängt bzw. darüber (therapeutisch) beeinflusst werden könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Sialylated autoantigen-reactive IgG antibodies attenuate disease development in autoimmune mouse models of lupus nephritis and rheumatoid arthritis. Frontiers Immunol. 2018; 9:1183
Bartsch YC, Rahmöller J, Mertes MMM, Eiglmeier S, Lorenz FKM, Stoehr AD, Braumann D, Lorenz AK, Winkler A, Lilienthal G-M, Petry J, Hobusch J, Steinhaus M, Hess C, Holecska V, Schoen CT, Oefner CM, Leliavski A, Blanchard V, and Ehlers M
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01183) - Sialylation of IgG antibodies inhibits IgG-mediated allergic reactions. J Allergy Clinic Immunol 2018; 141 (1): 399-402.e8
Epp A, Hobusch J, Bartsch YC, Petry J, Lilienthal G-M, Koeleman CAM, Eschweiler S, Möbs C, Hall A, Morris SC, Petzold D, Engellenner C, Bitterling J, Rahmöller J, Leliavski A, Thurmann R, Collin M, Moremen KW, Strait RT, Blanchard V, Petersen A, Gemoll T, Habermann JK, Petersen F, Nandy A, Kahlert H, Hertl M, Wuhrer M, Pfützner W, Jappe U, Finkelman FD, and Ehlers M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.06.021) - IgG Fc sialylation is regulated during the germinal center reaction upon immunization with different adjuvants. J Allergy Clin Immunol 2020; 146(3):652-666
Bartsch YC, Eschweiler S, Leliavski A, Lunding H, Wagt S, Petry J, Lilienthal G-M, Rahmöller J, de Haan N, Hölscher A, Erapaneedi R, Giannou AD, Aly L, Sato R, de Neef LA, Winkler A, Braumann D, Hobusch J, Kuhnigk K, Krémer V, Steinhaus M, Blanchard V, Gemoll T, Habermann J, Collin M, Salinas-Riesters G, Manz R, Korn T, Fukuyama H, Waisman A, Yogev N, Huber S, Rabe B, Rose-John S, Busch H, Berberich-Siebelt F, Hölscher C, Wuhrer M, anfd Ehlers M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.04.059) - Enriched blood IgG sialylation attenuates IgG-mediated and IgG-controlled-IgE-mediated allergic reactions. J Allergy Clin Immunol. 2021; 147(2):763-767
Petry J, Rahmöller J, Dühring L, Lilienthal G-M, Lehrian S, Buhre JS, Bartsch YC, Epp A, Lunding H, Moremen KW, Leliavski A, and Ehlers M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.05.056) - IgG Fc N-glycosylation translates MHCII haplotype into autoimmune skin disease. J Invest Dermatology 2021; 141(2):285-294
Clauder A-K, Kordowski A, Bartsch YC, Köhl G, Lilienthal G-M, Almeida LN, Lindemann T, Petry J, Rau CN, Gramalla-Schmitz A, Dühring L, Elbracht C, Kenno S, Tillmann J, Wuhrer M, Ludwig R, Ibrahim SM, Bieber K, Köhl J, Ehlers M, and Manz R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jid.2020.06.022)
