Regenerative und protektive Effekte der Reninzellen auf das renale Gefäßsystem

• Antragsteller: Professor Dr. Vladimir Todorov
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399229660

Renin wird in den juxtaglomerulären (JG) Zellen der afferenten Arteriolen in der adulten Niere produziert. Die JG-Zellen sind auch als Reninzellen bekannt, denn sie sind die Hauptquelle für Renin. Renin ist der limitierende Faktor in Renin-Angiotensin-System (RAS). Neue Befunde deuten darauf hin, dass unabhängig vom RAS, die Reninzellen für die funktionelle und strukturelle Integrität der Niere wichtig sind. Wir entwickelten ein neues induzierbares dreifach-transgenes Maus-Modell, um die Charakterisierung der RAS-unabhängigen Funktionen der Reninzellen zu ermöglichen. Wir beobachteten, dass die Reninzellen als Progenitor-Zellnische dienen indem sie sich bei glomerulärer Verletzung differenzieren, um beschädigte glomeruläre Zellen zu ersetzen. Die Reninzell-Nische wird auch dauerhaft und regulierbar aufgefüllt. Darüber hinaus deletierten wir Gsα in den JG-Zellen. Bei Bindung von extrazellulären Liganden an die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, katalysiert Gsα die intrazelluläre Produktion von dem Second-Messenger cAMP. Wir fanden, dass die Gsα Defizienz zu einer progredienten Nieren-Fehlfunktion, gekennzeichnet durch renale mikrovaskuläre endotheliale Schädigung mit Zeichen einer Thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) und verminderter VEGF-Produktion in den Reninzellen führt.In dem aktuellen Projekt werden die Studien fortgesetzt, indem zwei Hauptthemen adressiert werden:Erstens wird die Signifikanz von Gsα in den Reninzellen bei physiologischen und pathophysiologischen Modellen mit geänderter Nierenfunktion untersucht. Zu diesem Zweck werden Mäuse mit einer induzierten Gsα JG-Zell-Defizienz mit Hochsalz-Diät oder RAS-Inhibitoren behandelt, beziehungsweise werden die Mäuse einer schweren arteriellen Hypertonie oder akuter TMA-ähnlicher endothelialer Verletzung ausgesetzt. Sie werden dann mit Wildtyptieren hinsichtlich ihrer Nierenfunktion verglichen. Es wird mit diesen Experimenten beabsichtigt, sowohl den renalen Gefäß-Phänotyp der Gsα-defizienten Mäuse weiter mechanistisch zu klären als auch neue Aspekte der protektiven und regenerativen Rolle der Reninzellen zu identifizieren.In einem zweiten Ansatz, wird die Rolle des von Reninzellen sezernierten VEGF erforscht. Hier werden Mäuse mit einer induzierten VEGF JG-Zell-Defizienz phänotypisiert um herauszustellen, ob sie eine spontane Nierenfehlfunktion mit Schädigung, ähnlich der reninzellspezifischen Gsα-Knockout-Mäuse entwickeln. Demzufolge wird untersucht, ob das Reninzell-produzierten VEGF bei akuten Endothel-Schädigungsmodellen protektiv wirkt.Wir erwarten von diesen Studien das entstehende Konzept, über die Rolle der Reninzellen als einzigartige Zellnische bei der Aufrechterhaltung der physiologischen Nierenfunktion und bei der Nierenregeneration nach Schädigung, zu bekräftigen. Diese Experimente werden das erhebliche regenerative Potenzial der Niere aufweisen und langfristig als Grundlage für die Entwicklung neuer Nephro-protektiven und regenerativen Therapien dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen