Regenerative und protektive Effekte der Reninzellen auf das renale Gefäßsystem

• Antragsteller: Professor Dr. Vladimir Todorov
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399229660

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Andere und wir fanden heraus, dass die Reninzellen (renin-producing cells, RPCs) sind wichtig für die funktionelle und strukturelle Integrität der Niere unabhängig von ihrer Rolle im Renin-Angiotensin-System (RAS). Wir haben ein neues induzierbares dreifach-transgenes Mausmodell entwickelt, um die RAS-unabhängigen Funktionen der Reninzellen zu untersuchen. Mithilfe dieses Modells haben wir festgestellt, dass die Reninzellen als erneuerbare Vorläufer-Zellnische dienen. Wir fanden auch heraus, dass RPC-spezifische Gs-alpha-defiziente Mäuse eine chronische mikrovaskuläre Endothelschädigung in den Nieren entwickeln. Somit stellte sich heraus, dass die Gs-alpha/cAMP-Signaling in Reninzellen vasoprotektiv wirkt. In diesem Projekt untersuchten wir, ob die protektive Wirkung der RPCs auf das mikrovaskuläre Endothel der Nieren durch chronische Veränderungen der Reninproduktion oder durch akuten Gefäßschaden moduliert werden kann. Unser Ziel war es auch, die Transkriptionslandschaft der Reninzellen nach Gs-alpha-Knockout zu charakterisieren. Es stellte sich heraus, dass Hochsalz-Diät, die die Renin-Produktion hemmt, die RPC-spezifischen Gs-alphadefizienten Mäuse für renale Gefäßschädigung prädisponiert, indem sie die Infiltration von Immunzellen moduliert, wobei in der Niere zytotoxische CD8-Zellen persistierten, während protektive FoxP3+ Tregs vermindert wurden. Gs-alpha in den RPCs war bei der Immunzellinfiltration in die Niere während akuter glomerulärer Kapillarschädigung nicht beteiligt. Die Gsalpha-defizienten Mäuse schienen anfällig für schweren Bluthochdruck-Organschaden zu sein in einem Modell, das Salz- und Wasserbelastung mit Angiotensin-II-induzierter Vasokonstriktion kombinierte. Allerdings die verringerte Überlebensrate der Tiere in diesem Modell schränkte die genauere Aufklärung der Rolle des Gs-alpha/cAMP-Signaling in Reninzellen als protektiver Faktor ein. Schließlich, wir fanden noch, dass die RPCs nach Gs-alpha- Knockout als Renin-negative Zellen überleben. Die Analyse des globalen Expressionsmusters dieser Reninzellnachkommen zeigte, dass die Inaktivierung des Gs-alpha/cAMP- Signalweges den RPC-Phänotyp von protektiv und sekretorisch zu schädigend und profibrotisch verändert.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• New automatic quantification method of immunofluorescence and histochemistry in whole histological sections. Cellular Signalling, 62, 109335.
  Kessel, Friederike; Steglich, Anne; Tschongov, Todor; Gembardt, Florian; Ruhnke, Leo; Stumpf, Julian; Behrendt, Rayk; Cohrs, Christian; Kopaliani, Irakli; Todorov, Vladimir; Gerlach, Michael & Hugo, Christian
  
• Renin cells with defective Gsα/cAMP signaling contribute to renal endothelial damage. Pflügers Archiv -European Journal of Physiology, 471(9), 1205-1217.
  Steglich, Anne; Kessel, Friederike; Hickmann, Linda; Gerlach, Michael; Lachmann, Peter; Gembardt, Florian; Lesche, Mathias; Dahl, Andreas; Federlein, Anna; Schweda, Frank; Hugo, Christian P. M. & Todorov, Vladimir T.
  
• Beyond the Paradigm: Novel Functions of Renin-Producing Cells. Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology, 53-81. Springer International Publishing.
  Steglich, Anne; Hickmann, Linda; Linkermann, Andreas; Bornstein, Stefan; Hugo, Christian & Todorov, Vladimir T.
  
• Patterns of differentiation of renin lineage cells during nephrogenesis. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 321(3), F378-F388.
  Kessel, Friederike; Steglich, Anne; Hickmann, Linda; Lira, Martinez Ricardo; Gerlach, Michael; Sequeira-Lopez, Maria Luisa S.; Gomez, R. Ariel; Hugo, Christian P. M. & Todorov, Vladimir T.
  
• Prolyl‐4‐hydroxylases 2 and 3 control erythropoietin production in renin‐expressing cells of mouse kidneys. The Journal of Physiology, 600(3), 671-694.
  Broeker, Katharina A. E.; Fuchs, Michaela A. A.; Schrankl, Julia; Lehrmann, Claudia; Schley, Gunnar; Todorov, Vladimir T.; Hugo, Christian; Wagner, Charlotte & Kurtz, Armin
  
• Developmental endothelial locus-1 protects from hypertension-induced cardiovascular remodeling via immunomodulation. Journal of Clinical Investigation, 132(6).
  Failer, Theresa; Amponsah-Offeh, Michael; Neuwirth, Aleš; Kourtzelis, Ioannis; Subramanian, Pallavi; Mirtschink, Peter; Peitzsch, Mirko; Matschke, Klaus; Tugtekin, Sems M.; Kajikawa, Tetsuhiro; Li, Xiaofei; Steglich, Anne; Gembardt, Florian; Wegner, Annika C.; Hugo, Christian; Hajishengallis, George; Chavakis, Triantafyllos; Deussen, Andreas; Todorov, Vladimir & Kopaliani, Irakli
  
• Editorial: Recent advances on renoprotection and kidney regeneration. Frontiers in Physiology, 14.
  Gimenez, Ignacio; Hugo, Christian & Todorov, Vladimir T.
  
• PLVAP as an Early Marker of Glomerular Endothelial Damage in Mice with Diabetic Kidney Disease. International Journal of Molecular Sciences, 24(2), 1094.
  Wolf, Elena E.; Steglich, Anne; Kessel, Friederike; Kröger, Hannah; Sradnick, Jan; Reichelt-Wurm, Simone; Eidenschink, Kathrin; Banas, Miriam C.; Wolf, Eckhard; Wanke, Rüdiger; Gembardt, Florian & Todorov, Vladimir T.