Membran-kontrollierte Freisetzung von Kohlenstoffmonoxid bei extrakorporaler Kreislaufunterstützung schützt vor neurologischem Schaden nach hypoxischem Herz-Kreislauf-Stillstand

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Goebel; Professor Dr. Lorenz Meinel; Jakob Wollborn, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399779350

Ein Herz-Kreislaufstillstand mit konsekutivem Organschaden stellt nach wie vor eine große Herausforderung an die moderne Intensivmedizin dar. Trotz Wiederbelebungsmaßnahmen überleben nur 10 % der Patienten bis zur Krankenhausentlassung – oft mit schweren neurologischen Beeinträchtigungen. Extracorporeal life support (ELCS) im Rahmen einer kardiopulmonalen Reanimation überbrückt temporär die Herz-Lungen-Funktion für die cerebrale Perfusion bis ein spontaner Kreislauf wiedereintritt oder eine definitve Therapie erfolgen kann. Das Konzept der pharmakologischen Protektion stellt darüber hinaus ein vielversprechendes Konzept dar, um Zell- und Organschaden zu reduzieren. Eine aussichtsreiche Substanz in diesem Kontext ist der Gasotransmitter Kohlenstoffmonoxid (CO), welcher einen Ischämie-typischen Schaden in verschiedenen Modellen vermindern konnte. Leider ist die Anwendbarkeit dieser toxischen Substanz bisher nicht gelöst. Kohlenstoffmonoxid-freisetzende Moleküle (CORMs) beinhalten toxische Übergangsmetalle, die den klinischen Gebrauch einschränken. Kürzlich konnten wir den toxischen Effekt der CORMs dahingehend reduzieren, dass eine Verwendung von Membran-kontrollierter Freisetzung zur Protektion von transplantierten Organen ermöglicht wurde. Eine Membran, welche semi-permeable Eigenschaften für CO, aber nicht für Übergangsmetalle aufweist, separiert eine Freisetzungs- von einer Effektorkammer. In dem hier vorgestellten Projekt beschreiben wir die Modifikation hin zu einem extrakorporalen CO-Freisetzungssystem (ECCORS), um eine ECLS-basierte Reanimation zu unterstützen und die therapeutischen Effekte des CO schnell und effektiv in einem potentiell desaströsem Krankheitsbild zu nutzen. Im Modell des hypoxisch-induzierten Herz-Kreislaufstillstands im Schwein wird ein CORM-Kreislauf durch eine nur für CO permeable Membran vom extrakorporalen Blutfluss separiert. In der hier vorgestellten Studie soll die Effektivität von ECCORS für ein klinisch hoch relevantes Szenario getestet werden. Die folgenden Hypothesen werden dabei überprüft:Hypothese 1: Die CO-Freisetzung über das neue “extracorporeal CO releasing system” (ECCORS) ist genauso effektiv wie die bisherig, als Goldstandard angesehene (inhalative) CO Applikation und geht nicht mit einer Nachweisbarkeit von CORM-assoziierten toxischen Übergangsmetallen einher.Hypothese 2: Die Membran-kontrollierte Freisetzung von CO aus CORMs kann mittels ECCORS effektiv für die Applikation in eine extrakorporale Zirkulation genutzt werden. Hypothese 3: Die CO-Therapie mittels ECCORSa) schützt vor neurologische Schaden nach hypoxischem Herz-Kreislaufstillstand,b) und vermittelt ihre Effekte durch die Induktion einer Hitzeschock-Antwort und der Mitogen-aktivierten Proteinkinase. Hypothese 4: Die CO-Applikation durch ECCORS schützt vor einem systemischen, inflammatorischen Schaden durch eine extrakorporalen Zirkulation.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Mitverantwortlich: Dr. Christoph Steiger