Die Bedeutung von PCSK9 für die kardiale Monozyten-Infiltration, Zytokin-Synthese und extramedulläre Hämatopoese während des akuten Myokardinfarkts.

• Antragstellerin: Dr. Jana Grune
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399790507

Erhöhte Serumspiegel der Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) haben nachteilige kardiovaskuläre Effekte, beispielsweise vermehrte Low Density Lipoprotein-Cholesterol (LDL-C) -Serumkonzentrationen. Ferner konnte gezeigt werden, dass die PCSK9-Serumkonzentrationen direkt nach akutem Myokardinfarkt (MI) erhöht sind. Meine eigenen Daten zeigen weiterhin, dass PCSK9 das chemotaktisch relevante Peptid CCR2 (C-C motif chemokine receptor 2) auf Monozyten reguliert. Die Arbeitsgruppe von Matthias Nahrendorf konnte zeigen, dass die Ausschüttung von Hematopoietic Stem and Progenitor Cells (HSPCs) aus dem Knochenmark und die anschließende Einwanderung in die kardiale Infarkt-Region, in Abhängigkeit von CCR2 geschieht. Diese HSPC-Populationen besiedeln anschließend die Milz, was in extramedullärer Hämatopoese und einer massiven Produktion von Monozyten-Produktion resultiert. Diese Ergebnisse geben Anlass zu der Hypothese, dass PCSK9 eine bedeutende Rolle in der akuten Phase der ischämischen kardialen Schädigung spielen könnte. Meine Hypothese lautet, dass die Modulation von PCSK9 (in transgenen Mausmodellen), maßgeblich für die kardiale Leistung und die Heilung des akuten MI ist. Erhöhte PCSK9-Serumspiegel sollten demnach zu erhöhten LDL-C-Serumspiegeln führen und diese zu einer vermehrten Expression von CCR2. Die erhöhte CCR2-Expression wird aller Voraussicht nach die extramedulläre Hämatopoese in der Milz stimulieren und in der weiteren Folge die Monozyten-Infiltration in die Infarktregion. Umgekehrt wird der PCSK9-Mangel höchstwahrscheinlich die Monozyten-Einwanderung in die Infarkt-Region verhindern, da der Chemokin-Rezeptor CCR2 nicht PCSK9-abhängig hochreguliert werden kann. Die Untersuchung der vorgestellten Hypothese ist von großer klinischer Relevanz da die ersten PCSK9-Inhibitoren seit 2015 zur Behandlung der Hypercholesterinämie zugelassen sind. Klinische Daten zeigen, dass die Anwendung von PCSK9-Inhibitoren die Prävalenz kardiovaskulärer Ereignisse wie dem akuten MI reduziert, was mögliche nachteilige Effekte von PCSK9 während des akuten MI aufzeigt. Allerdings kommt es trotz der Therapie mit PCSK9-Inhibitoren zu Infarkten bei Patienten mit Hypercholesterinämie. Deshalb ist ein genaueres Verständnis der pathophysiologischen Rolle von PCSK9 bei der kardialen Monozyten-Infiltration, Zytokin-Synthese und extramedullären Hämatopoese dringend erforderlich.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Matthias Nahrendorf