Funktionelle Charakterisierung des inhibitorischen Phenhydan®-Effekts im Verlauf regulierter Nekrose

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Krautwald
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400339789

Regulierte Nekroseprozesse spielen bei einer Vielzahl von Krankheiten wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Sepsis und auch Krebs eine zentrale Rolle. Die einzelnen Signalwege diverser Unterformen von regulierter Nekrose (RN) sind dabei kontinuierlich immer detaillierter entschlüsselt worden, aber aus klinischer Sicht bleibt bedauerlicherweise festzuhalten, dass bislang kein einziger Inhibitor von RN als therapeutisches Arzneimittel zugelassen ist und somit im klinischen Alltag routinemäßig bei der Behandlung von einer der zuvor genannten Krankheiten eingesetzt wird. Basierend auf der Strukturformel des im Verlauf von Nekroptose effektiv wirksamen Hydantoin-Derivats Necrostatin-1, haben wir zahlreiche Hydantoin-Derivate, die bereits als zugelassene Medikamente erfolgreich im Klinikalltag eingesetzt werden, völlig unabhängig von ihren zugelassenen Anwendungsgebieten, lediglich hinsichtlich ihrer inhibitorischen Wirkung in nekroptotisch-vermittelten Zelltodprozessen untersucht. Das Medikament Phenhydan® mit dem Wirkstoff Phenytoin, welches gegenwärtig zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt wird, hat sich dabei in unseren Vorarbeiten als hochwirksamer Inhibitor von Nekroptose erwiesen.Um die Wirkung und Effizienz von Phenhydan® im Verlauf pathophysiologischer Zelltodprozesse in einer klinischen Phase IIa-Studie mit diesem bereits zugelassenen Medikament untersuchen zu können, wollen wir mit Hilfe des beantragten Projekts den bislang unbekannten intrazellulären Angriffspunkt von Phenytoin im Verlauf von RN aufklären. Basierend auf unseren Vorarbeiten werden wir klären, auf welcher molekularen Ebene des Nekrosoms sich der Angriffspunkt von Phenhydan® im Verlauf der Zelltod-Blockade manifestiert. In diesem Kontext ist es ebenso gewichtig zu überprüfen, ob das zugelassene Medikament bereits die NF-kappa B Aktivierung und/oder die initiale Ausbildung bzw. molekulare Zusammensetzung der für RN bedeutsamen Komplexe I und/oder II beeinflusst. Aus therapeutischer Sicht bedeutsam ist ferner der von uns zu führende Nachweis, ob der im Verlauf der Nekroptose detektierte inhibitorische Phenhydan®-Effekt nicht nur TNF-vermittelt sondern Liganden-übergreifend vermittelt wird und vielleicht sogar auch im Verlauf von Todesrezeptor-vermittelter Apoptose Gültigkeit besitzt. Mit Hilfe präklinischer Tiermodelle werden wir abschließend die Therapie-Relevanz von Phenhydan® im Verlauf pathophysiologischer Nekrose in vivo analysieren. Unser übergeordnetes Ziel ist es, das zugelassene Medikament Phenhydan® mit seinem bereits bekannten Sicherheitsprofil, zeitnah als hochwirksamen first-in-class Inhibitor von pathologischer Nekroptose im Patienten einzusetzen. Die Originalität und das Innovationspotential des beantragten Projekts ergeben sich aus dem unmittelbar bevorstehenden Transfer von Forschungsergebnissen in die Klinik, was beispielhaft die klassischen Kriterien "Translationaler Medizin" erfüllt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen