Untersuchung von divergenten lncRNA-TF Paaren und deren Rolle in der Regulation von embryonalen Entwicklungsschritten

• Antragsteller: Professor Leo Kurian, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 400875225

Für die Organentwicklung im Embryo ist es von entscheidender Bedeutung, dass zentrale transkriptionale Netzwerke zeitlich exakt und koordiniert aktiv sind. Um neuartige regenerative Zelltherapien zu entwicklen, ist es notwendig zu verstehen, wie diese transkriptionalen Netzwerke Entwicklungsprozesse steuern. Obwohl wir die Embryonalentwicklung immer besser verstehen, gibt es noch viele Fragen zu den genauen Mechanismen der Organogenese. Mithilfe eines auf humanen pluripotenten Stammzellen basierten Differenzierungsprotokolls , welches die embryonale Herzentwicklung zu einem großen Teil abbildet, haben wir entdeckt, dass ein signifikanter Anteil der für die Embryonalentwicklung essenziellen Transkriptionsfaktoren (TFs) über divergent transkribierte lange nicht-kodierende RNAs (dlncRNAs) verfügt. Dieses Phänomen ist evolutionär konserviert. In Pilotexperimenten konnten wir herausfinden, dass diese dlncRNAs essenziell für jene Entwicklungsschritte sind, in denen sie exprimiert werden. Dabei scheinen sie den dazugehörigen TF und andere ko-exprimierte Gene zu regulieren. Basierend auf diesen Beobachtungen glauben wir, dass dlncRNA-TF Paare das Transkriptom so steuern, dass wichtige Weichenstellungen während der Embryonalentwicklung ablaufen können. Anhand einer neuen, bislang unbekannten, dlncRNA, welche vom Brachyury-Lokus (dlncT) transkribiert wird, möchten wir folgende Punkte untersuchen und verstehen: I) Die physiologische Rolle von dlncT in der Differenzierung von pluripotenten Zellen zum Mesoderm. II) Die direkten Zielgene von dlncT und die molekularen Bindepartner, die eine Funktion ermöglichen. III) Die Regeln und Mechanismen, mit denen dlncT mit den Zielgenen im dreidimensionalen Chromatinraum kommuniziert. Unsere genomweite Analyse sowohl in vivo als auch in vitro hat ergeben, dass die Existenz von dlncRNA-TF Paaren ein weitverbreitetes Phänomen in der Embryonalentwicklung ist. Durch das vorgeschlagene Projekt werden wir sowohl verstehen, wie relevant diese Klasse der divergenten lncRNAs ist als auch Einblicke in ihre Wirkungsweise gewinnen. Wir sind zuversichtlich, dass damit eine neue Ebene der Genregulation während der Embryonalentwicklung aufgedeckt und beschrieben wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen