Analyse von extrazellulären Vesikeln und ihrer miRNAs beim Prostatakarzinom. Vom Expressionsprofil zum Knochenmetastasen-Phänotyp.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Stefanie Conrad; Professor Dr. Lorenz C. Hofbauer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401071709

Die Ausbildung von Knochenmetastasen ist eine häufige Komplikation bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom (PCa). Prostatakarzinomzellen können das Knochen-Mikromilieu bereits vor der metastatischen Ausbreitung verändern, was auf die Existenz einer prämetastatischen Nische hindeutet. Extrazelluläre Vesikel (EVs) spielen eine bedeutende Rolle bei der Initiierung und Progression von Tumoren und tragen zur Ausgestaltung der prämetastatischen Nische bei. MicroRNAs (miRNAs) sind nicht-kodierende RNAs, welche die Effekte von EVs im Dialog zwischen Tumor und Knochen vermitteln. In eigenen, früheren Studien konnten wir zeigen, dass PCa-EVs durch die Übertragung von miRNAs die Osteogenese und Knochenmineralisierung hemmen. Dadurch kommt es zu einer Veränderung der Knochenbildung, der Entzündungsreaktion von Osteoblasten und des daraus resultierenden Phänotyps von Knochenmetastasen. Die Hypothese des aktuellen Projekts ist, dass EVs und deren miRNAs das Homing von Prostatakrebszellen und die Funktion von Osteoblasten und Osteoklasten kontrollieren und die Immunevasion fördern. Wir erwarten, dass diese Veränderungen zur Progression des Prostatakarzinoms in den Knochen beitragen sowie den Phänotyp von Knochenmetastasen beeinflussen.Unsere Ziele sind es, (I) den Einfluss von EVs auf PCa-Osteotropismus in vitro und in vivo zu untersuchen, insbesondere die Migration von Tumorzellen und die damit verbundenen funktionellen Interaktionen mit Knochenzellen, (II) die Effekte von miR-26a-5p, miR-27a-3p und miR-30e-5p auf das Homing von Prostatakarzinomzellen in den Knochen in murinen und humanen Modellen zu analysieren. Dies beinhaltet eine umfassende Analyse der Rolle der miRNAs während der Migration und Tumorprogression sowie deren Wechselwirkungen beim Knochenumbau anhand von Mausmodellen und humanem Gewebe aus unserer BoneBank. Dadurch lässt sich der Einfluss auf den Knochenphänotyp der Prostatakrebsmetastasen (osteosklerotisch/osteolytisch) untersuchen. (III) wie miRNAs aus EVs über osteoimmune Mechanismen das Knochen-Mikromilieu beim Prostatakarzinom modulieren. Dies beinhaltet eine umfassende Charakterisierung der immunen Zellularität mittels Massenzytometrie (CyTOF), was anschließend mittels Immunhistochemie und Zytokinassays mit Fokus auf den IL-6 Signalweg genauer analysiert werden soll. Die Ergebnisse werden danach auch in humanen Proben der BoneBank validiert. An diesen Studien wird ein Clinician-scientist beteiligt sein. Die Aufklärung dieser Prozesse und Mechanismen in präklinischen Modellen, Mausmodellen und im Menschen könnte den Weg für eine gezielte Beeinflussung dieser krankheitsverursachenden Mechanismen ebnen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2084: µBONE: Kolonisierung und Interaktionen von Tumorzellen innerhalb des Knochenmilieus