Detailseite
Projekt
Kontrolle der Tumorzell-Knochenmetastasierung durch Regulation der F-Aktin Dynamik
Antragsteller
Professor Dr. Rolf Jessberger
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Zellbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401164232
Mit diesem Projekt soll ein zentraler aber bislang nur sehr unvollständig verstandener Weg der Tumormetastasierung erforscht werden: die Rolle der F-Aktin-Dynamik und der diese regulierenden Proteine. Aktives F-Aktin Rearrangement wurde als herausragendes Merkmal aggressiver Tumoren beschrieben. Unsere grundlegende Hypothese lautet, dass SWAP-70 als ein einzigartiges F-Aktin bindendes und bündelndes Protein eine prominente Rolle in der Metastasierung spielt. Wir konnten in der ersten Förderperiode zeigen, dass SWAP-70 tatsächlich Metastasierung signifikant unterstützt. Unser Ziel ist, diese Funktion auf allen relevanten Ebenen zu verstehen: in vivo im Tiermodell, und auf der zellulären, molekularen und biophysikalischen Ebene. SWAP-70 defiziente Tumorzellen metastasieren in Lunge und Knochen von Mäusen deutlich geringer als Kontrollen, die entsprechenden Mechanismen sollen nun unter verschiedenen Bedingungen untersucht werden. In vitro fokussieren wir auf mechanistische Aspekte der Metastasierung-relevanten Prozesse. Daher sind unsere zwei zentralen Ziele (1) die Rolle von SWAQP-70 in der Knochemmetastasierung in vivo eingehend zu verstehen, und (2) SWAP-70 regulierte, F-Aktin-assoziierte für die Metastasierung wichtige Eigenschaften von Tumorzellen zu bestimmen.Wir werden sowohl in vivo als auch in vitro Struktur-Funktionsbeziehungen von SWAP-70 mit Hilfe von spezifischen Mutanten des Proteins, die in SWAP-70 defizienten Tumorzellen exprimiert werden (Komplementationsexperimente), aufklären. Metastasierung in die Knochen, CTC-Bildung und deren Eigenschaften und Tumorzellexosomen sollen in Mausmodellen analysiert werden. In Zellkultur sollen SWAP-70 abhängige molekulare Charakteristika der Exosomen und ihrer biologischen Effekte, Migrations- und Adhäsionseigenschaften, Spheroid- und Koloniebildungsfâhigkeiten, F-Aktin Rearrangements, und biophysikalische Eigenschaften wie Zellsteifheit, cortikale Spannung, Deformierungsfähigkeit verstanden werden. Wir erwarten, dass uns diese Kombination von eingehenden in vivo und in vitro Experimenten erlauben wird, die SWAP-70 und F-Aktin assoziierten Mechanismen mit besonderer Wichtigkeit für die Metastasierung zu bestimmen und, in mittelfristiger Perspektive, als eventuellen neuen Ansatzpunkt von Therapien zu entwicklen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
