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Projekt
Die Rolle der TRIM Proteine in der Kolonisierung des Knochens und der Modulation des Knochenmilieus im metastasierten Prostatakarzinom.
Antragsteller
Professor Dr. Sven Perner
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Pathologie
Pathologie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401179983
Verständnis über molekulare Prozesse in der Knochenmetastasierung des Prostatakarzinoms zu erweitern, um neue Angriffsmoleküle zu identifizieren, die eine Vorbeugung oder Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms ermöglichen. Neben molekularen Alterationen bekannter Onkogene und Tumorsupressor-Gene tragen Veränderungen regulatorischer Elemente der Gentranskription, post-translationalen Modifikation und Proteindegradierung maßgeblich am Metastasierungspotential von Prostatakarzinomzellen bei. Die Familie der „tripartite motif containing proteins“ (TRIMs) wurden als elementare Regulatoren zellulärer Prozesse während der Metastasierung identifiziert, und weisen eine veränderte Aktivität in verschiedenen Tumorarten auf. In eigenen Vorarbeiten beobachteten wir, das TRIM24 in Knochenmetastasen von Prostatakarzinomen stark über-exprimiert ist und als prognostischer Marker dient. TRIM8, TRIM11, TRIM47 und TRIM68 sind weitere TRIM-Moleküle, die verstärkt im Prostatakarzinom exprimiert werden oder Mechanismen der Metastasierung beeinflussen. Basierend darauf lautet unsere übergeordnete Hypothese, dass spezifischen TRIM Proteine eine entscheidende Bedeutung bei der Invasion von Tumorzellen und Formierung einer Metastasen-Nische zukommen. Um diese Hypothese zu überprüfen werden wir drei spezifische Ziele verfolgen. Zuerst werden wir die Expression und den genetischen Status der TRIMs im Prostatakarzinomgewebe einschließlich Knochenmetastasen charakterisieren. Umfassend charakterisierte Kohorten werden eine Korrelation mit unterschiedlichen klinisch-pathologischen und Überlebens-Daten ermöglichen. Anschließend werden wir in-vitro Experimente zur Untersuchung der funktionellen Bedeutung der TRIMs mit Prostata-Knochenmetastasen-Zelllinien durchführen. Wir werden untersuchen, ob für das Metastasierungspotenzial essentielle zelluläre Eigenschaften durch spezifische TRIMs beeinflusst werden. Eine detaillierte Analyse der dabei involvierten Signalmoleküle wird Aufschluss über die molekularen Mechanismen von TRIM vermittelten Mechanismen geben. Zuletzt werden wir Ko-Kultur-Experimente durchführen um zu ermitteln, ob TRIMs die Kommunikation zwischen Prostata-Knochenmetastasen-Zelllinien und Zellen des Knochenmileus beeinflussen.Die Ergebnisse des Projektes werden zu einem besseren Verständnis molekularer Prozesse der Knochenmetastasierung des Prostatakarzinoms beitragen. Da bislang keine kurativen Therapieansätze für das metastasierte Prostatakarzinom vorliegen, könnten spezifische Signalmoleküle wie die TRIM Proteine ein neues therapeutisches Angriffsziel für die Behandlung von Patienten darstellen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
