Interaktionen von 'adhesion molecules' in der Myelom-Knochenmarksnische

• Antragsteller: Dr. Andreas Brandl
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401253051

Das Multiple Myelom (MM) ist die häufigste Form des Knochenmarkkrebs in den USA und in Europa. Diese Krebserkrankung ist gekennzeichnet durch die bösartige Vermehrung Antikörper-produzierender Plasmazellklone. Die Erkrankung führt zu osteolytischen Knochenläsionen, Hyperkalzämie, Nierenversagen und Anämie. Trotz intensiver Forschung und Entwicklung neuer Wirkstoffe bleibt die Krankheit bis heute unheilbar und weist unter den drei am häufigsten auftretenden Leukämien die niedrigste 5-Jahres-Überlebensrate (ca. 40%) auf. MM ist durch die Streuung von multiplen Tumorzellen innerhalb verschiedener Knochenmark (KM) -Kompartimente gekennzeichnet wobei die disseminierenden Tumorzellen in den Blutfluss eindringen müssen. Hierbei werden MM-KM-Interaktionen und Signaltransduktionen durch Adhäsionsmoleküle reguliert. Das Zell-adhäsions/-migrationssystem in der MM Mikroumgebung unterstützt das Überleben der MM-Zellen sowie die Ausbildung von Resistenzmechanismen gegenüber gängigen Zytostatika. Daher ist es sehr wahrscheinlich, dass Adhäsionsmoleküle am Disseminationsprozess des MM beteiligt sind. Wir postulieren eine zentrale Beteiligung von Mitgliedern der ‘Junctional Adhesion Molecule-(JAM)’-Familie an der Wechselwirkung mit Zellen in der KM-Nische und dem Gefäßsystem. Dahingehend möchten wir in diesem Projekt folgende Ziele adressieren: (I) 3D-Modellierung der KM-Nische zur Visualisierung und Manipulation von JAMs und weiteren Adhäsionsmolekülen unter nahezu physiologischen Bedingungen. (II) Identifizierung und gezielte Targetierung interagierender Moleküle auf Zellen der umgebenden Nischenkompartimente (Stroma/Endothel) und Analyse der Effekte auf Überleben und Metastasierung der MM-Zellen. (III) Aufklären des Einflusses von Adhäsionsmolekülen auf den Krankheitsverlauf im Rahmen von Kombinationstherapien. Um diese Ziele zu erreichen, werden wir unsere etablierten murinen und humanen MM-Modelle, nicht-invasive Biolumineszenzbildgebung und modernste Mikroskopietechniken (z.B. hochauflösende 3D Lichtblatt-Fluoreszenzmikroskopie) nutzen. Zudem kommen zahlreiche molekulare in vitro Analysen (u.a. komplexe 3D-Ko-Kultur-Experimente basierend auf multizellulären Mikro-Geweben gepaart mit multi-Parameter-Durchflusszytometrie) zum Einsatz. Durch dieses Projekt erwarten wir neue Erkenntnisse hinsichtlich der Pathophysiologie von Adhäsionsmolekülen im MM. Dies soll helfen neuartige Therapieoptionen und -kombinationen zu etablieren, um letztendlich semi-personalisierte anti-MM-Strategien im Patienten zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2084: µBONE: Kolonisierung und Interaktionen von Tumorzellen innerhalb des Knochenmilieus
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Andreas Beilhack