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Projekt
Die Rolle Tumor-assozierter Makrophagen bei der Knochenmetastasierung im Zebrafisch
Antragstellerin
Professorin Dr. Franziska Knopf
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Entwicklungsbiologie
Zellbiologie
Entwicklungsbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401262365
Das Ziel dieses Projektes ist es, die Metastasierung von Knochengewebe besser zu verstehen. Insbesondere geht es darum, bisher unbekannte Interaktionsmechanismen von Tumor-, Knochen- und Immunzellen in der Knochennische zu charakterisieren. Um die Natur derartiger zellulärer Beziehungen zu beleuchten, werden in Zebrafisch-Larven transplantierte Tumorzellen in Gemeinschaft mit Knochen- und Immunzellen in vivo beobachtet (in vivo Imaging). Grundsätzlich stellt vivo Imaging eine versatile Methode dar, um Interaktion von Zellen, insbesondere von entarteten Zellen im Gewebeverband, zu demonstrieren. So wurde in Mäusen anhand von intravitalem Imaging von Tumoren gezeigt, dass zwischen Tumorzellen und bestimmten Zellen der unspezifischen Immunabwehr, den Makrophagen, ein enger Kontakt besteht. Sowohl bei der Invasion von Gewebe durch den Primärtumor als auch beim Eintritt von Tumorzellen ins Blutgefäßsystem (Intravasation) spielen diese Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM) eine wichtige Rolle. Es wurde gezeigt, dass sich die Expression bestimmter Gene in TAM und Tumorzellen aufgrund von positiven Wechselwirkungen (positive feedback loops) gegenseitig verstärkt, und dass dies zum Fortschreiten der Krankheit beiträgt. Es ist jedoch weitestgehend unklar, welche Rolle TAM beim Verlassen von Blutgefäßen und der Festsetzung in der Knochennische ausüben. Durch das in vivo Imaging von Tumorzellen (Brustkrebszelllinien, CTCs), Makrophagen und Knochenzellen im lebenden Zebrafischgewebe werden in diesem Projekt die folgenden Aspekte der Knochenmetastasierung untersucht: 1. Wie helfen TAM Krebszellen, Blutgefäße wieder zu verlassen (Extravasation) und welche Funktion haben sie bei der initialen Besiedlung der Knochennische durch Tumorzellen? 2. Welchen Einfluß haben TAM auf die Funktion von Osteoblasten und Osteoklasten vor dem Hintergrund der Metastasenbildung? Um diese Fragen zu beantworten, werden fluoreszent markierte Tumor-, Immun- und Knochenzellen in lebenden transgenen Zebrafischen mittels Spinning Disc-Konfokalmikroskopie sichtbar gemacht und verfolgt. Dieser etablierte experimentelle Ansatz wird mit in vivo Färbemethoden von Knochenmatrix und anschließender chemischer Analyse kombiniert, um mögliche Knochenläsionen am Ort der Metastasenbildung zu charakterisieren. Des Weiteren wird es die Manipulation der Makrophagenanzahl und -funktion erlauben, bisher unbekannte molekulare Verbindungen zwischen TAM und Tumorzellen zu erforschen. Auf diese Weise wird es möglich sein, die Funktion Tumor-assoziierter Makrophagen während der Knochenmetastasierung zu identifizieren sowie mögliche Angriffspunkte zu entwickeln, die in zukünftigen Therapieansätzen zum Tragen kommen können.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
