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Projekt
Reduktion von Knochenmetastasen durch Hemmung der Ror2-Signalübertragung und der Seneszenz von Osteoblasten
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Eric Hesse, Ph.D.; Professorin Hanna Taipaleenmäki, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung von 2018 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401298360
Knochenmetastasen sind ein häufiges und gravierendes Ereignis bei fortgeschrittenem Brustkrebs. Brustkrebszellen zerstören den Knochen, indem sie die Osteoklasten-induzierte Knochenresorption stimulieren und die Osteoblasten-abhängige Knochenbildung unterdrücken. Obwohl antiresorptive Medikamente die Knochenzerstörung wirksam abschwächen, wird die Knochenintegrität nicht wiederhergestellt. Aktuelle Arbeiten unserer und anderer Arbeitsgruppen zeigen hingegen, dass gezielte Steigerungen der Knochenbildung die Ansiedlung von Brustkrebs im Knochen, das dortige metastatische Wachstum sowie die metastatische Knochenzerstörung verringern, eine unerwartete Beobachtung von klinischer Relevanz. Um dieses innovative Forschungsvorhaben innerhalb dieses Schwerpunktprogramms fortzusetzen, beabsichtigen wir bisher unbekannte Knochen-aufbauende Signalwege zu identifizieren. In diesem Zusammenhang haben wir die Beobachtung gemacht, dass der nicht-kanonische Wnt-Signalweg die Knochenbildung hemmt. Unter Verwendung von in vivo und in vitro Ansätzen zeigte sich, dass der tyrosine kinase-like orphan receptor 2 (Ror2) die Differenzierung der Osteoblasten sowie die Knochenbildung verringert. Mechanistisch betrachtet beeinträchtigt der Ror2-Mangel bei Osteoblasten den Interleukin 6 (IL-6) -Signalweg. Dieser hemmt die Osteoblasten-Differenzierung und ist ein wichtiges Zytokin für Knochenmetastasen sowie eine zentrale Komponente des Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyps (SASP). Während Brustkrebszellen einen SASP in Osteoblasten induzieren, sind Ror2-defiziente Osteoblasten interessanterweise resistent gegen die Entwicklung eines durch oxidativen Stress induzierten SASP. Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, dass die Hemmung der Ror2-Signalübertragung und folglich die Seneszenz von Osteoblasten die durch Brustkrebsmetastasen verursachte Knochenzerstörung abschwächen könnte. Zur Überprüfung dieser Hypothese schlagen wir vor, i) die Bedeutung von Ror2 in Osteoblasten bei Brustkrebs-Knochenmetastasen zu bestimmen, ii) die durch Brustkrebszellen induzierte Ror2-vermittelte Seneszenz von Osteoblasten zu untersuchen und iii) den Ror2-Signalweg sowie die Seneszenz zu reduzieren. Experimentell sollen innovative Oligonukleotid-basierte Gen-Silencing-Ansätze zur Anwendung kommen, die mit moderner Mausgenetik, Metastasierungsmodellen sowie neuesten Methoden der Bildgebung und Qualitätsprüfung kombiniert werden. Mechanismen werden anhand zell- und molekularbiologischer Ansätze aufgeklärt und die klinische Relevanz der Ergebnisse wird durch Patientenproben sichergestellt. Dieses Projekt ist original und soll das Wissen über den nicht-kanonischen Wnt-Signalweg in der Knochenpathologie erweitern. Ferner sollen neue potenzielle Ansätze zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen aufgezeigt werden.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
