Die Mechanismen der Osmo-Sensitivität von Nebennierenrindenzellen und ihre Bedeutung für den adrenalen Phänotyp der Task3-Knockoutmaus
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das übergeordnete Ziel des Vorhabens war es herauszufinden, auf welche Weise die Plasmaosmolarität die Aldosteronsekretion beeinflusst und ob dies von physiologischer Relevanz ist. Ausgangspunkt unseres Projekts waren wegweisende Experimente von Edward G. Schneider, der in den Achtzigerjahren mittels der ex vivo perfundierten Nebenniere des Hundes feststellte, dass die Nebenniere eine intrinsische Osmosensitivität aufweist, die im physiologisch relevanten Bereich maßgeblich die Aldosteronsekretion zu modulieren vermag. Die Befunde von Schneider haben jedoch kaum Eingang in die aktuellen Konzepte zur Regulation der Aldosteronsekretion gefunden. Wir haben daher untersucht, ob die von Schneider beschriebene Osmoregulation auch bei der Maus zu beobachten ist und ob es möglich ist, Komponenten und Signalwege dieser Regulation aufzudecken. Leider mussten wir feststellen, dass die uns zur Verfügung stehenden Modelle (Zellkultur, Nebennieren-Slice, in situ perfundierte Nebennieren und in vivo Untersuchungen der Maus) nur eingeschränkt geeignet waren, um die Osmorezeption der Nebenniere zu untersuchen. Wir haben daher unter nicht unerheblichem Aufwand die Methode der ex vivo perfundierten Nebenniere für die Anwendung an der Maus modifiziert. Nach der Etablierung dieser Methode waren wir in der Lage, in Verbindung mit den anderen Methoden Einblicke in die physiologische Modulation der Aldosteronsekretion durch die Osmolarität zu erhalten, insbesondere in das Zusammenspiel von Osmolarität, K+ und Angiotensin-II. Untersuchungen an der Task3-Knockoutmaus, einem Tiermodell mit salzsensitivem Hypertonus, zeigten, dass bei den Nebennieren dieser Tiere die Osmosensitivität zwar nicht fehlte, aber gestört war. Insbesondere war eine hohe Osmolarität nicht mehr in der Lage, die Aldosteronsekretion auf das Niveau von Wildtyp-Nebennieren abzusenken. Die Pathophysiologie der Aldosteronsekretion im Blick haben wir gemeinsam mit den Gruppen von William Rainey und Martin Reincke die Mechanismen untersucht, die bei Mutationen des Zinktransporters ZnT1 (SLC30A1) für die autonome Aldosteronsekretion und die Adenomentstehung verantwortlich sind. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Etablierung der ex vivo perfundierten Nebenniere der Maus als neues Modell zur Untersuchung der Aldosteronsekretion physiologische Untersuchungen in einer bisher nicht erreichbaren Qualität in dieser Spezies ermöglicht. Das Projekt lieferte Ergebnisse, die neue Einblicke in die schnelle Regulation der Aldosteronsekretion, ihre physiologische Modulation durch die Plasmaosmolarität und die Pathophysiologie der autonomen Aldosteronsekretion und Adenomentstehung ermöglichen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Somatic SLC30A1 mutations altering zinc transporter ZnT1 cause aldosterone-producing adenomas and primary aldosteronism. Nature Genetics, 55(10), 1623-1631.
Rege, Juilee; Bandulik, Sascha; Nanba, Kazutaka; Kosmann, Carla; Blinder, Amy R.; Plain, Allein; Vats, Pankaj; Kumar-Sinha, Chandan; Lerario, Antonio M.; Else, Tobias; Yamazaki, Yuto; Satoh, Fumitoshi; Sasano, Hironobu; Giordano, Thomas J.; Williams, Tracy Ann; Reincke, Martin; Turcu, Adina F.; Udager, Aaron M.; Warth, Richard & Rainey, William E.
-
The ex vivo perfused mouse adrenal gland—a new model to study aldosterone secretion. Pflügers Archiv - European Journal of Physiology, 476(6), 911-922.
Plain, Allein; Knödl, Laura; Tegtmeier, Ines; Bandulik, Sascha & Warth, Richard
