Identifizierung und funktionelle Charakterisierung monogenetischer Ursachen des steroidresistenten nephrotischen Syndroms und der fokal-segmentalen Glomerulosklerose.

• Antragsteller: Dr. Florian Buerger
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404527522

Die chronische Nierenkrankheit stellt mit ihrer weltweit steigenden Prävalenz (ca. 10%), den assoziierten Gesundheitskosten und der hohen Rate an kardiovaskulären Komplikationen einen wichtigen epidemiologischen Faktor dar. Das steroidresistente nephrotische Syndrom (SRNS) ist eine seltene Erkrankung, die dennoch die zweithäufigste Ursache für eine terminale Niereninsuffizienz bei Kindern und jungen Erwachsenen ist und für die bisher keine kurative Behandlung existiert. Die typische histologische Manifestation des SRNS ist eine fokal-segmentale Glomerulosklerose, die zu 33% in Transplantatnieren rezidiviert und somit erneut zu einer terminalen Niereninsuffizienz führt. Die Ätiologie und Pathomechanismen des SRNS waren lange Zeit vollkommen ungeklärt. Durch die Identifizierung monogenetischer Auslöser des nephrotischen Syndroms gelang jedoch eine radikale Umdeutung. Bis heute konnten 55 verschiedene SRNS verursachende Gene identifiziert werden, die das nephrotische Syndrom als eine Funktionsstörung der renalen Podozytenzellen charakterisieren, die zu einem Symptomkomplex bestehend aus pathologischer Proteinurie, assoziierter Hypoalbuminämie und Ödembildung führt. Die identifizierten Proteine sind an strukturellen Komponenten oder Signaltransduktionswegen der Podozyten beteiligt. In einer aktuellen Studie konnten außerdem Nukleoporine als SRNS verursachende Proteine identifiziert und charakterisiert werden. Nukleoporine sind in die Bildung der Kernporen und den nukleären Transport von Proteinen und anderen Molekülen involviert, bisher aber kaum in pathologischen Prozessen beschrieben. Diese Entdeckung bietet einen vielversprechenden Ansatz, die mögliche Abhängigkeit der Podozytenfunktion von der korrekten Funktion der Kernporen sowie die daraus folgenden Pathomechanismen des SRNS besser zu verstehenFür die Identifikation neuer SRNS Gene wird das beantragte Projekt daher sowohl einen hypothesenfreien sowie zielgerichteten Ansatz verfolgen. Neue Gene werden mittels hochmoderner Methoden, wie Homozygozity Mapping und Whole Exom Sequencing (WES) in einer einzigartigen Kohorte von ca. 5000 SRNS Patienten (ca. 1000 Familien) identifiziert. Außerdem werden die existierenden WES-Daten spezifisch nach bisher unbeschriebenen Genen der Kernporen gefiltert. Anschließend werden die identifizierten SRNS Gene und deren Genprodukte funktionell charakterisiert. Hierzu werden subzelluläre Lokalisation, Protein-Protein-Interaktion und Genotyp-Phänotyp-Korrelation mittels Einführung jeweils spezifischer Mutationen in einem eigens dafür etablierten Podozyten-Assay untersucht. Methodisch werden darüber hinaus zellbasierte sowie Zebrafisch- und Maus-Modelle genutzt, welche mittels RNA-Transfektion, CRISPR/Cas9-System und Protein-Expression entsprechend modifiziert werden.Die zu erwartenden Ergebnisse werden zu einem besseren Verständnis der Ursachen und Pathogenese des steroidresistenten nephrotischen Syndroms und zur Entwicklung therapeutischer Ansätze beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Friedhelm Hildebrandt