Die Aktivität von Calpain 15 in der Immunregulation
Virologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das angeborene Immunsystem ist für die Abwehr von Virusinfektionen von zentraler Bedeutung und funktioniert mithilfe mehrerer Signalwege, welche die zellulären Abwehrsysteme gestalten. Zu den wichtigsten Signalkaskaden gehören das Typ-I-Interferon-System, der NF-kB- Signalweg sowie die Regulierung des Inflammasoms. Viele Viren haben Gegenmaßnahmen entwickelt, die die Aktivität des angeborenen Immunsystems beeinträchtigen, indem sie kritische Faktoren angreifen, die für die Gestaltung der antiviralen Immunantwort von zentraler Bedeutung sind. Wir hatten herausgefunden, dass das lange Matrixprotein (ML) des Thogotovirus (THOV) entscheidend zur viralen Pathogenität beiträgt. Interaktomanalysen identifizierten den Generellen Transkriptionsfaktor IIB (TFIIB) und die noch nicht untersuchte Calpain- Protease CAPN-15 als signifikant angereicherte Bindungspartner. Während wir feststellen konnten, dass TFIIB für die Regulation der Interferon-Antwort essentiell ist, war die Rolle von CAPN15 rätselhaft. Durch Affinitäts-Proteomik-Analysen konnten wir Proteine der NF-kB-Signalkaskade identifizieren, die an CAPN15 binden und konnten in funktionellen Experimenten nachweisen, dass CAPN15 an TRAF2 bindet und die NF-kB-abhängige Genexpression reguliert. Überraschenderweise konnten wir auch feststellen, dass CAPN15 das Inflammasom reguliert, d.h. die Reifung von IL-1β und so zur Induktion des lytischen Zelltods fördert. ML beeinträchtigt also die Induktion aller relevanten angeborenen Immunreaktionen durch die Einwirkung auf zwei zelluläre Proteine, die offenbar zentral die Immunreaktionen regulieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Multilevel proteomics reveals host perturbations by SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Nature, 594(7862), 246-252.
Stukalov, Alexey; Girault, Virginie; Grass, Vincent; Karayel, Ozge; Bergant, Valter; Urban, Christian; Haas, Darya A.; Huang, Yiqi; Oubraham, Lila; Wang, Anqi; Hamad, M. Sabri; Piras, Antonio; Hansen, Fynn M.; Tanzer, Maria C.; Paron, Igor; Zinzula, Luca; Engleitner, Thomas; Reinecke, Maria; Lavacca, Teresa M. ... & Pichlmair, Andreas
-
Attenuation of SARS‐CoV‐2 replication and associated inflammation by concomitant targeting of viral and host cap 2'‐O‐ribose methyltransferases. The EMBO Journal, 41(17).
Bergant, Valter; Yamada, Shintaro; Grass, Vincent; Tsukamoto, Yuta; Lavacca, Teresa; Krey, Karsten; Mühlhofer, Maria‐Teresa; Wittmann, Sabine; Ensser, Armin; Herrmann, Alexandra; vom Hemdt, Anja; Tomita, Yuriko; Matsuyama, Shutoku; Hirokawa, Takatsugu; Huang, Yiqi; Piras, Antonio; Jakwerth, Constanze A.; Oelsner, Madlen; Thieme, Susanne ... & Kato, Hiroki
