Die Rolle der IL-23/Th17 Achse in der Regulation der B Zell-vermittelten (Auto)immunantwort
Rheumatologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
IL-23-abhänge Th17 Zellen produzieren eine Reihe von pro-inflammatorischen Zytokinen wie bspw. Interleukin (IL)-17, IL-22 und GM-CSF. Diese Zytokine aktivieren sowohl Zellen des natürlichen Immunsystems, als auch Stroma- und Epithelzellen. Th17 Zellen tragen hierdurch vermutlich zur Pathogenese einer Reihe chronisch-entzündlicher Erkrankungen wie z.B. Psoriasis, rheumatoide Arthritis (RA) oder multiple Sklerose bei. Auch B Zellen und Autoantikörper sind wichtige Faktoren bei der Entstehung chronisch-entzündlicher Autoimmunerkrankungen wie der RA. Unser Wissen über die Interaktion von Th17 und B Zellen ist jedoch stark limitiert. Im Vorfeld dieses Projekts konnten wir zeigen, dass Th17 Zellen innerhalb der Keimzentrumsreaktion auf die B Zellantwort einwirken und hier die Fc-Glykosilierung und inflammatorische Aktivität von IgG regulieren. Hierdurch triggern Th17 Zellen die Produktion von proinflammatorischen Autoantikörpern und somit den Ausbruch von Autoimmunerkrankungen. Das aktuelle Projekt untersuchte die molekularen Grundlagen dieser Interaktion von Th17 Zellen und B Zellen um unser Verständnis von Autoimmunerkrankungen zu verbessern und neue therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren. Hierbei konzentrierten wir uns auf die Th17 Zytokinantwort und die Effekte von IL-17, IL-22 und GM- CSF auf die B Zellantwort im Rahmen der RA als klassische B Zell-vermittelte entzündliche Autoimmunerkrankung. Hier zeigte sich überraschenderweise, dass nicht IL-17 oder IL-22, sondern das Zytokin GM-CSF die Kommunikation zwischen Th17 Zellen und B Zellen vermittelt. GM-CSF trug zur Regulation der Antikörperglykosilierung bei und war für die Produktion pro-inflammatorischer Autoantikörper essentiell. Zusätzliche Analysen bestätigten die Expression des GM-CSF Rezeptors auf B Zellen im Blut von gesunden Kontrollen und RA Patienten. Unsere aktuellen Daten deuten daher auf eine wichtige Rolle des Zytokins GM-CSF bei der Th17-vermittelten Regulation der B Zellantwort und dem Ausbruch von B-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen wie der RA hin.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Locally renewing resident synovial macrophages provide a protective barrier for the joint. Nature, 572(7771), 670-675.
Culemann, Stephan; Grüneboom, Anika; Nicolás-Ávila, José Ángel; Weidner, Daniela; Lämmle, Katrin Franziska; Rothe, Tobias; Quintana, Juan A.; Kirchner, Philipp; Krljanac, Branislav; Eberhardt, Martin; Ferrazzi, Fulvia; Kretzschmar, Elke; Schicht, Martin; Fischer, Kim; Gelse, Kolja; Faas, Maria; Pfeifle, René; Ackermann, Jochen A.; Pachowsky, Milena ... & Krönke, Gerhard
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Patients with immune-mediated inflammatory diseases receiving cytokine inhibitors have low prevalence of SARS-CoV-2 seroconversion. Nature Communications, 11(1).
Simon, David; Tascilar, Koray; Krönke, Gerhard; Kleyer, Arnd; Zaiss, Mario M.; Heppt, Franz; Meder, Christine; Atreya, Raja; Klenske, Entcho; Dietrich, Peter; Abdullah, Abdullah; Kliem, Thorsten; Corte, Giulia; Morf, Harriet; Leppkes, Moritz; Kremer, Andreas E.; Ramming, Andreas; Pachowsky, Milena; Schuch, Florian ... & Schett, Georg
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Humoral and Cellular Immune Responses to SARS–CoV‐2 Infection and Vaccination in Autoimmune Disease Patients With B Cell Depletion. Arthritis & Rheumatology, 74(1), 33-37.
Simon, David; Tascilar, Koray; Schmidt, Katja; Manger, Bernhard; Weckwerth, Leonie; Sokolova, Maria; Bucci, Laura; Fagni, Filippo; Manger, Karin; Schuch, Florian; Ronneberger, Monika; Hueber, Axel; Steffen, Ulrike; Mielenz, Dirk; Herrmann, Martin; Harrer, Thomas; Kleyer, Arnd; Krönke, Gerhard & Schett, Georg
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Stunning of neutrophils accounts for the anti-inflammatory effects of clodronate liposomes. Journal of Experimental Medicine, 220(6).
Culemann, Stephan; Knab, Katharina; Euler, Maximilien; Wegner, Anja; Garibagaoglu, Hilal; Ackermann, Jochen; Fischer, Kim; Kienhöfer, Deborah; Crainiciuc, Georgiana; Hahn, Jonas; Grüneboom, Anika; Nimmerjahn, Falk; Uderhardt, Stefan; Hidalgo, Andrés; Schett, Georg; Hoffmann, Markus H. & Krönke, Gerhard
