Rolle der Heparanase als Zielstruktur in der Behandlung der septischen Kardiomyopathie

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Lukas Martin
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407026008

Sepsis stellt eine der häufigsten Todesursachen auf Intensivstationen dar. Eine gefürchtete Komplikation der Sepsis ist die Organdysfunktion, zu der die prognosebestimmende septische Kardiomyopathie zählt. Da trotz intensiver Forschung binnen der letzten Jahrzehnte keine kausalen Therapeutika etabliert werden konnten, ist die Identifizierung und Evaluation neuer Therapieansätze (Zielstrukturen) für die betroffenen Patienten im Kampf gegen die Sepsis von entscheidender Bedeutung. Die der septischen Kardiomyopathie zugrundeliegende systemische Inflammationsreaktion wird durch zwei entscheidende Wege induziert und aufrechterhalten. Neben Wandbestandteilen pathogener Mikroorganismen werden endogene "danger-molecules" freigesetzt, die im Blut zirkulieren und die systemische Inflammation triggern. Zu ihnen gehören Heparansulfat-Fragmente die von endothelständigen Heparansulfat-Proteoglykanen durch das Enzym Heparanase abgespalten werden. Die kardiomyozytäre Kontraktionsstörung ist durch eine Dysregulation der Kalziumhomöostase bedingt. Untersuchungen belegen eine reduzierte diastolische Wiederaufnahme von Kalzium (Ca2+) im Rahmen der Endotoxämie, die durch die Abnahme der Aktivität und/oder Expression des sarkoplasmatischen Ca2+- Transporters SERCA2 bedingt ist. Die zugrundeliegenden kausalen Faktoren und Signalwege der SERCA2-Dysregulation sind unbekannt. Wir postulieren, dass Heparanase die Aktivität/Expression von SERCA2 durch die Liberation von Heparansulfat-Fragmenten beeinfluss und somit maßgeblich zur septischen Kardiomyopathie beiträgt. Basierend auf dieser Hypothese soll in diesem Forschungsprojekt der Effekt von Therapeutika, die die Heparanase inhibieren, im Hinblick auf (a) die Expression/Aktivität von SERCA2 (b) das Ausmaß der septischen Kardiomyopathie und (c) das Outcome nach septischer Kardiomyopathie untersucht werden. Im Folgenden sollen dann die beteiligten Signalwege der Heparanase-vermittelten Regulierung der SERCA2 Expression/Aktivität untersucht werden. Wir erwarten, dass die therapeutische Inhibition der Heparanase die Reduktion der kardiomyozytären Aktivität/Expression von SERCA2 in der Sepsis vermindert und die kardiale Funktion sowie das Outcome bei Mäusen mit septischer Kardiomyopathie verbessert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen