Servicenavigation

Detailseite

Zurück

Projekt Druckansicht

Rolle der Heparanase als Zielstruktur in der Behandlung der septischen Kardiomyopathie

Fachliche Zuordnung Anästhesiologie
Förderung Förderung von 2018 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407026008
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Ziel des Forschungsprojektes war es die Rolle der Heparanase als neue therapeutische Zielstruktur in der septischen Kardiomyopathie zu untersuchen. In eigenen Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass sowohl die Heparanase-Aktivität als auch die Heparansulfat (HS)-Fragmente (HS) im Serum von Patienten mit einer Sepsis-assoziierten kardialen Dysfunktion signifikant im Vergleich zur Negativkontrolle anstiegen. Im Rahmen dieser Arbeit konnten wir erstmals zeigen, dass mittels des Heparanase-Genotyps eine Vorhersage über den Verlauf der Sepsis getroffen werden kann. So zeigte sich nach Einteilung der Patienten in Hoch- und Niedrigrisikogruppe anhand ihres Heparanase-Genotyps, dass die Patienten der Niedrigrisikogruppe ein besseres Outcome hatten. Im Mausmodell untersuchten wird die Auswirkungen der Heparanase und HS-Fragmente auf den Schweregrad der septischen Kardiomyopathie. Es zeigte sich, dass die Applikation von Heparanase oder HS in einer kardialen Dysfunktion resultierte, die bei septischen Patienten auch beobachtet wird. Zusätzlich konnten wir in einem weiteren Sepsis-Modell zeigen, dass die Inhibierung von Heparanase durch den selektiven Heparanase-Inhibitor NAH, zu einer Verbesserung der kardialen Funktion führte. Da die Calcium-ATPase SERCA2 eine entscheidende Rolle in der Calciumregulation und der damit assoziierten verringerten Pumpfunktion des Herzes einnimmt, untersuchten wir den Einfluss der Heparanase und HS auf die Expression von SERCA2 und den damit verbundenen NF-κB Signalweg. Es zeigte sich, dass Mäuse denen eine systemische Inflammationsreaktion mittels LPS/PepG, Heparanase oder HS induziert wurde, einen regulatorischen Effekt auf den NF-κB Signalweg haben und somit eine geringere SERCA2 Expression aufwiesen. Die Therapie mittels NAH resultierte in einer höheren SERCA2 Expression. In weiteren Untersuchungen dieses Forschungsprojektes wurden die beteiligten Signalwege der Sepsis-assoziierten kardialen Dysfunktion genauer untersucht. Wir konnten sowohl mittels in vitro als auch in vivo Versuchen zeigen, dass Ibrutinib und Acalabrutinib die kardiale Dysfunktion durch Hemmung von Bruton-Tyrosinkinase (BTK), die wichtige Faktoren in TLR4-vermittelten Signalkaskade einnehmen, reduziert. Da neben den Heparansulfaten auch extrazelluläre RNA (eRNA) von TLRs erkannt werden und einen Einfluss auf die systemische Inflammationsreaktion haben können, haben wir die Rolle der eRNA und deren Signalweg in der septischen kardialen Dysfunktion untersucht. Wir konnten zeigen, dass die Sepsis zu einem signifikanten Anstieg von eRNA führte. Die Behandlung mit RNase 1 reduzierte sowohl die Apoptose als auch die TNF-Expression in murinen Kardiomyozyten sowie die kardiale Dysfunktion in Mäusen mit polymikrobieller Sepsis. Es zeigte sich, dass die eRNA eine bedeutende Rolle in der Pathophysiologie der Sepsis-assoziierten kardialen Dysfunktion spielt und die RNase 1 eine neue therapeutische Strategie sein könnte, um die durch Sepsis verursachte Herzschädigung und kardiale Dysfunktion zu reduzieren. Aus aktuellem Anlass wurde zusätzlich der Zusammenhang zwischen Heparanase/HS mit dem SARS-CoV-2 assoziiertem akutem Atemnotsyndrom (ARDS) in COVID-19-Patienten untersucht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Heparanase-Aktivität eine Rolle bei der endothelialen Dysfunktion und dem mit COVID-19 assoziierten ARDS spielt und einen potenziellen Biomarker zur Vorhersage des Outcomes der Patienten darstellt. Neben der Heparanase wurde auch die Rolle des bioaktiven Adrenomedullin bei COVID-19 Patienten analysiert. Wir konnten zeigen, dass das zirkulierende bioaktive Adrenomedullin einen vielversprechenden Wert für die frühe Risikostratifizierung darstellt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

Zusatzinformationen

© 2025 DFG Kontakt / Impressum / Datenschutz

Textvergrößerung und Kontrastanpassung