Bedeutung des Interferonsystems für die Kontrolle des zeckenübertragenen Bourbon-Virus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Bourbon-Virus (BRBV) wurde erstmals 2014 aus einem schwer erkrankten Patienten im Bourbon County, Texas, USA, isoliert. Das Virus gehört zu den zecken-übertragenen Thogotoviren innerhalb der Familie der Orthomyxoviren. Es besitzt wie die Influenzaviren ein segmentiertes Genom aus einzelsträngiger RNA von negativer Polarität. Wir haben das BRBV Isolat vom CDC, Fort Collins, Colorado, USA, zur weiteren Charakterisierung zur Verfügung gestellt bekommen. Alle Arbeiten mit dem BRBV wurden unter BSL3-Bedingungen durchgeführt. Das Ziel des Projektes war eine eingehende molekularbiologische und pathologische Charakterisierung dieses bisher wenig bekannten Virus in Zellkultur und im Mausmodel, um dessen Virulenz, sein mögliches zoonotisches Potential und Therapiemöglichkeiten abschätzen zu können. Zu Beginn unserer Arbeiten wurde das BRBV-Isolat in Zellkulturen vermehrt und anschließend sequenziert, um die Identität unserer Viruspräparation sicherzustellen. Anschließende Zellkulturexperimente und Infektionen von Labormäusen zeigten, dass das BRBV eine ungewöhnlich starke Interferon-Sensitivität besitzt und daher für IFN-kompetente Tiere völlig apathogen ist. Nur in Labormäusen mit einem Defekt in der Typ I und Typ II-IFN- Signalübertragung konnte eine BRBV-Replikation und Pathogenese festgestellt werden. In weiteren Experimenten konnten wir zeigen, dass eine Behandlung mit antiviralen Therapeutika, Ribavirin und T-705/Favipiravir, zu einer Reduktion der Virusreplikation führte und die Erkrankung in empfindlichen, BRBV-infizierten Tieren abschwächte. Ein Vergleich mit den schon länger bekannten Thogotoviren zeigte die Besonderheit dieser starken Empfindlichkeit des BRBV gegenüber der angeborenen Immunantwort und lässt vermuten, dass die an einer BRBV-Infektion erkrankten Patienten in USA zum Zeitpunkt der Infektion an einem Defekt in diesem antiviralen Abwehrsystem litten. In zukünftigen Arbeiten wollen wir die genetische Variabilität von BRBV, insbesondere im Hinblick auf ihre ungewöhnliche IFN-Sensitivität, weiter untersuchen. Dazu wurden uns BRBV-Isolate aus einem weiteren Patienten und aus Zecken vom CDC, Fort Collins, zur Verfügung gestellt. Ein Grund für die IFN-Sensitivität des BRBV könnte das Fehlen eines viralen IFN- Antagonisten sein. Daher wollen wir in zukünftigen Arbeiten einen solchen, bisher unbekannten, IFN-Antagonisten in DHOV-India/61-infizierten Zellen identifizieren und dessen möglichen Defekt in BRBV-infizierten Zellen untersuchen. Wir hoffen, durch unsere Arbeiten die Replikation, Pathogenese und Übertragbarkeit des BRBV besser verstehen zu können, um Vorraussetzungen für die Entwicklung zukünftiger, antiviraler Therapien zu schaffen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Essential Role of Interferon Response in Containing Human Pathogenic Bourbon Virus. Emerging Infectious Diseases, 25(7), 1304-1313.
Fuchs, Jonas; Straub, Tobias; Seidl, Maximilian & Kochs, Georg
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Mx1 in Hematopoietic Cells Protects against Thogoto Virus Infection. Journal of Virology, 93(15).
Spitaels, Jan; Van Hoecke, Lien; Roose, Kenny; Kochs, Georg & Saelens, Xavier
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Tick-transmitted thogotovirus gains high virulence by a single MxA escape mutation in the viral nucleoprotein. PLOS Pathogens, 16(11), e1009038.
Fuchs, Jonas; Oschwald, Alexander; Graf, Laura & Kochs, Georg
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Type I interferon receptor-independent interferon-α induction upon infection with a variety of negative-strand RNA viruses. Journal of General Virology, 102(7).
Anzaghe, Martina; Kronhart, Stefanie; Niles, Marc A.; Höcker, Lena; Dominguez, Monica; Kochs, Georg & Waibler, Zoe
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Comparative Study of Ten Thogotovirus Isolates and Their Distinct In Vivo Characteristics. Journal of Virology, 96(5).
Fuchs, Jonas; Lamkiewicz, Kevin; Kolesnikova, Larissa; Hölzer, Martin; Marz, Manja & Kochs, Georg
