Inhibition der Myelin Regeneration durch Tenascin Proteine und das assoziierte Matrisom

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Faissner
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407698736

Geordnete axonale Verbindungen kennzeichnen neuronale Netzwerke, die zu anatomischen Subsystemen angeordnet sind. Die Integrität dieser Netzwerke, ein ungestörter Informationstransfer an den Synapsen sowie eine rasche Informationsübertragung bilden Voraussetzungen für ein korrektes Funktionieren des Zentralnervensystems (ZNS). Im ZNS der Säuger sind großkalibrigen Axone überwiegend in Myelinscheiden eingebettet, die von reifen Oligodendrozyten gebildet werden. Die Myelinscheide liegt der saltatorischen Erregungsleitung der Aktionspotentiale zugrunde und sichert einen schnellen Informationstransfer im ZNS. Darüberhinaus gewährt die Myelinscheide metabolische Unterstützung und trägt dadurch zum Erhalt der Integrität von Axonen und Neuronen bei. Während der Myelinisierung wird ein multilamelläres Myelinblatt spiralig um die Axone gewickelt. Oligodendrozyten stellen eine unabhängige Zellgattung der sogenannten Glia des ZNS dar. Sie werden während der Entwicklung aus radialen Gliazellen gebildet, den hauptsächlichen Stammzellen des ZNS. Die Gliogenese beginnt mit der Spezifizierung der Oligodendrozyten Vorläuferzellen („oligodendrocyte precursor cells“ (OPCs)), die in distinkten Regionen während der Entwicklung des Neuralrohrs gebildet werden. Über lange Zeiträume wurde Myelin für eine weitgehend inerte Struktur gehalten. Mittlerweile ist jedoch deutlich geworden, dass die Myelinscheide des Menschen während der postnatalen Entwicklung, im Rahmen physiologischer Prozesse und während der Alterung einem kontinuierlichen Umbau unterworfen ist. Diese Fähigkeit zum Umbau des Myelins indiziert, dass es sich um ein grundsätzlich regenerationsfähiges System handelt. Dieser Umstand ist im Rahmen von Krankheitsprozessen von besonderem Interesse. Tatsächlich gehen zahlreiche Erkrankungen des ZNS mit einer Zerstörung des Myelins und daraus folgenden funktionellen Einschränkungen einher. Es ist bekannt, dass ausgereifte adulte Oligodendrozyten nicht zur Regeneration des Myelins befähigt sind. Deshalb müssen die OPC Vorläuferzellen, die das ZNS besiedeln, diese Aufgabe übernehmen. Es gibt jedoch Faktoren, die eine wirksame Regeneration des Myelins durch die OPCs im adulten ZNS verhindern. Die Arbeitsgruppe hat Komponenten der extrazellulären Matrix (EZM) des ZNS charakterisiert, die einen Teil eines komplexen molekularen Systems, des Matrisoms bilden. In Vorarbeiten hat die Arbeitsgruppe gezeigt, dass insbesondere Tenascin Proteine und das assoziierte Interaktom des neuralen Matrisoms in ZNS Läsionen hochreguliert werden und mit der Remyelinisierung interferieren. Im vorliegenden Antrag sollen die zellulären und molekularen Grundlagen der Matrisom-abhängigen Inhibition der Myelin Regeneration untersucht werden. Ziel ist ein tieferes Verständnis der Inhibitoren des neuralen Matrisoms, um neue Wege zu finden, die Neubildung von Myelin nach Beschädigung zu fördern und die funktionelle Restitution Myelin-assoziierter Krankheitsprozesse zu unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen