Inhibition der Myelin Regeneration durch Tenascin Proteine und das assoziierte Matrisom

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Faissner
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407698736

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Myelinscheiden des Zentralnervensystems (ZNS) sind für die rasche Übertragung von Aktionspotentialen von fundamentaler Bedeutung. Zahlreiche Krankheitsprozesse beeinträchtigen die Myelinscheide und führen zu schweren Fehlfunktionen des ZNS. Die Reparatur von Myelin Läsionen ist daher von herausragender Bedeutung für die Funktion und Homöostase des ZNS. Reife Oligodendrozyten können Myelin Defizite nicht reparieren, aber Oligodendrozyten Vorläufer Zellen (oligodendrocyte precursor cells, OPCs) können auf Myelin Beschädigungen reagieren, proliferieren und zur Regeneration des Myelins beitragen. Rezente Forschung hat gezeigt, dass die Reparatur des Myelins durch eine Vielzahl von Genprodukten behindert wird, insbesondere von Komponenten der Extrazellulärmatrix (EZM), die unter dem Sammelbegriff des Matrisoms zusammengefasst werden. Im vorliegenden Projekt haben wir uns mit zwei zentralen Glykoproteinen des neuralen Matrisoms beschäftigt, Tenascin-C (Tnc) und Tenascin-R (Tnr), und deren Bedeutung für die Myelin Regeneration erforscht. Durch Verwendung von in vitro und in vivo Assays und genetisch modifizierte Mauslinien zeigen wir hier, dass Tnc und Tnr die Myelinbildung in einem Myelinisierungsassay an artifiziellen Kunststoff Fasern regulieren, und sowohl in einem ex vivo Explantatsystem als auch in vivo die Myelin Regeneration hemmen. Wir demonstrieren auch, dass die Tenascin Proteine die Migration von OPCs beeinflussen und präsentieren experimentelle Evidenz dafür, dass das Proto-Onkogen Vav3, ein Guanin-Nukleotid Austauschfaktor (GEF), an der Signalübertragung der Tenascin-abhängigen Effekte beteiligt ist. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse etablieren wir Tenascin Proteine als wichtige Inhibitoren der Myelin Regeneration.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• The guanine nucleotide exchange factor Vav3 modulates oligodendrocyte precursor differentiation and supports remyelination in white matter lesions. Glia, 67(2), 376-392.
  Ulc, Annika; Zeug, Andre; Bauch, Juliane; van Leeuwen, Simon; Kuhlmann, Tanja; ffrench‐Constant, Charles; Ponimaskin, Evgeni & Faissner, Andreas
  
• Loss of the Extracellular Matrix Molecule Tenascin-C Leads to Absence of Reactive Gliosis and Promotes Anti-inflammatory Cytokine Expression in an Autoimmune Glaucoma Mouse Model. Frontiers in Immunology, 11.
  Wiemann, Susanne; Reinhard, Jacqueline; Reinehr, Sabrina; Cibir, Zülal; Joachim, Stephanie C. & Faissner, Andreas
  
• Tenascin-C preserves microglia surveillance and restricts leukocyte and, more specifically, T cell infiltration of the ischemic brain. Brain, Behavior, and Immunity, 91, 639-648.
  Manrique-Castano, Daniel; Dzyubenko, Egor; Borbor, Mina; Vasileiadou, Paraskevi; Kleinschnitz, Christoph; Roll, Lars; Faissner, Andreas & Hermann, Dirk M.
  
• Brevican, Neurocan, Tenascin-C, and Tenascin-R Act as Important Regulators of the Interplay Between Perineuronal Nets, Synaptic Integrity, Inhibitory Interneurons, and Otx2. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 10.
  Mueller-Buehl, Cornelius; Reinhard, Jacqueline; Roll, Lars; Bader, Verian; Winklhofer, Konstanze F. & Faissner, Andreas
  
• Tenascin-C restricts reactive astrogliosis in the ischemic brain. Matrix Biology, 110, 1-15.
  Dzyubenko, Egor; Manrique-Castano, Daniel; Pillath-Eilers, Matthias; Vasileiadou, Paraskevi; Reinhard, Jacqueline; Faissner, Andreas & Hermann, Dirk M.
  
• Tenascins Interfere With Remyelination in an Ex Vivo Cerebellar Explant Model of Demyelination. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 10.
  Bauch, Juliane; Ort, Sina Vom; Ulc, Annika & Faissner, Andreas
  
• The Extracellular Matrix Proteins Tenascin-C and Tenascin-R Retard Oligodendrocyte Precursor Maturation and Myelin Regeneration in a Cuprizone-Induced Long-Term Demyelination Animal Model. Cells, 11(11), 1773.
  Bauch, Juliane & Faissner, Andreas
  
• The guanine nucleotide exchange factor Vav3 intervenes in the migration pathway of oligodendrocyte precursor cells on tenascin-C. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 10.
  Schäfer, Ina; Bauch, Juliane; Wegrzyn, David; Roll, Lars; van Leeuwen, Simon; Jarocki, Annika & Faissner, Andreas
  
• Regulation of the E/I-balance by the neural matrisome. Frontiers in Molecular Neuroscience, 16.
  Mueller-Buehl, Cornelius; Wegrzyn, David; Bauch, Juliane & Faissner, Andreas