IFNα Subtyp-spezifische Suszeptibilität von HBV im Verlauf der Infektion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
IFN alpha-Subtypen sind ein wichtiges Effektormolekül des angeborenen Immunsystems bei der Abwehr von Krankheitserregern. IFN alpha wird bei der Erkennung durch spezifische Wirtssensoren induziert und löst in den Zellen einen antiviralen Zustand aus. Die autokrine und parakrine Bindung von IFNα an seine Rezeptoren führt zur Expression von Hunderten von ISGs, die über verschiedene Mechanismen direkt antiviral wirken. Es ist bekannt, dass die zwölf menschlichen IFN alpha-Subtypen bei verschiedenen Virusinfektionen einzigartige biologische Wirkungen aufweisen. Die genauen molekularen Mechanismen für diese Unterschiede sind bisher noch nicht aufgeklärt. In diesem Projekt wurden die Typ I IFN-Induktion, die antivirale und immunmodulatorische Wirkung der verschiedenen IFN alphga-Subtypen während einer HBV-Infektion untersucht. Eine HBV-Infektion menschlicher Leberzelllinien oder primärer menschlicher Hepatozyten führte nicht zu einer signifikanten Induktion von Typ I IFN, wohingegen die mRNA- Expression der murinen Ifna-Subtypen während einer akuten und chronischen HBV- Infektion bei Mäusen unter Verwendung des etablierten hydrodynamischen Injektionsmodells eine vorübergehende, aber starke Expression einer Reihe von Ifna- Subtypen in der Milz von Mäusen mit persistierender HBV-Replikation im Vergleich zur Kontrolle ergab. Humanes IFN alpha14 wurde als der Subtyp identifiziert, der die HBV- Replikation am wirksamsten unterdrückt. Humanes IFN alpha14 allein löste einen IFN alpha- und IFN gamma-Signalübergang in ähnlicher Weise aus wie der kombinierte Einsatz von humanem IFN alpha2 und humanem IFN gamma, wodurch mehrere starke antivirale Effektoren induziert wurden, die die HBV-Replikation synergistisch einschränkten. Darüber hinaus haben wir die antivirale Aktivität aller humanen IFN alpha-Subtypen gegen SARS-CoV-2 umfassend analysiert, um die zugrunde liegenden Immunsignaturen zu identifizieren und ihr therapeutisches Potenzial zu erforschen. Bei der prophylaktischen Behandlung primärer menschlicher Atemwegsepithelzellen mit verschiedenen IFNα-Subtypen während einer SARS-CoV-2-Infektion wurden unterschiedliche Funktionsklassen mit hohen, mittleren und niedrigen antiviralen IFN aufgedeckt. Insbesondere humanes IFNα5 zeigte aufgrund seiner hohen Expression antiviraler Schlüsselmoleküle eine überlegene antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2-Infektionen. Zusammengenommen liefern unsere Daten eine systemische, multimodulare Definition antiviraler Wirtsantworten, die durch bestimmte Typ I IFN während verschiedener Virusinfektionen vermittelt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Functional Comparison of Interferon‐α Subtypes Reveals Potent Hepatitis B Virus Suppression by a Concerted Action of Interferon‐α and Interferon‐γ Signaling. Hepatology, 73(2), 486-502.
Chen, Jieliang; Li, Yaming; Lai, Fritz; Wang, Yang; Sutter, Kathrin; Dittmer, Ulf; Ye, Jianyu; Zai, Wenjing; Liu, Min; Shen, Fang; Wu, Min; Hu, Kongying; Li, Baocun; Lu, Mengji; Zhang, Xiaonan; Zhang, Jiming; Li, Jianhua; Chen, Qingfeng & Yuan, Zhenghong
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Differential interferon-α subtype induced immune signatures are associated with suppression of SARS-CoV-2 infection. Proceedings of the National Academy of Sciences, 119(8).
Schuhenn, Jonas; Meister, Toni Luise; Todt, Daniel; Bracht, Thilo; Schork, Karin; Billaud, Jean-Noel; Elsner, Carina; Heinen, Natalie; Karakoese, Zehra; Haid, Sibylle; Kumar, Sriram; Brunotte, Linda; Eisenacher, Martin; Di, Yunyun; Lew, Jocelyne; Falzarano, Darryl; Chen, Jieliang; Yuan, Zhenghong; Pietschmann, Thomas; ... & Pfaender, Stephanie
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IFNα subtype-specific susceptibility of HBV in the course of chronic infection. Frontiers in Immunology, 13 (2022, 10, 14).
Xie, Xiaohong; Karakoese, Zehra; Ablikim, Dilhumare; Ickler, Julia; Schuhenn, Jonas; Zeng, Xiaoqing; Feng, Xuemei; Yang, Xuecheng; Dittmer, Ulf; Yang, Dongliang; Sutter, Kathrin & Liu, Jia
