Regulation der T Zell Rezeptor Signaltransduktion über die Membran durch Lipide

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Schamel, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410545195

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Immuntherapien gegen Krebs basierend auf T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren, haben große Erfolge bei der Behandlung von Krebs erzielt. Ihre Anwendungen sind jedoch begrenzt, was weitere mechanistische Studien zur Aktivierung von T-Zellen erfordert. Als Hauptrezeptor erkennt der T-Zell-Rezeptor (TCR) Antigene und liefert das Aktivierungssignal an die T-Zelle. Frühere Arbeiten der Forschungsgruppen von Prof. Xu und Prof. Schamel haben gezeigt, dass Membranlipide das TCR Signalling regulieren können, aber die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind nicht gut verstanden. In diesem kooperativen Projekt haben wir die Fachkenntnisse beider Labore kombiniert und gezeigt, dass die Lipide Cholesterin und Ceramid das TCR-Signalling in T-Zellen modulieren. Wir haben die Struktur der Bindung von Cholesterin an die isolierte TCRβ Kette gelöst und gezeigt, dass Cholesterin in umgekehrter Orientierung bindet, in der sich seine hydrophile OH-Gruppe in der Mitte der Membrandoppelschicht befindet und an ein zentrales Lysin in der Transmembranregion von TCRβ bindet. Cholesterinsulfat bindet auf die gleiche Weise, was erklärt, wie es mit Cholesterin um die Bindung an TCRβ konkurriert. Wir zeigen, dass Cholesterin die TCR-Signalisierung reduziert und Cholesterinsulfat sie erhöht. Somit bestimmt die Kopfgruppe dieses Steroidlipids seine Aktivität am TCR. Wir fanden heraus, dass das Lipid Ceramid die TCR-Nanoclusterbildung und damit die Aktivierung von Gedächtnis-T-Zellen verringert. Zusammen zeigen diese Beispiele, dass die Lipidzusammensetzung der Membran die Signalleitung durch den TCR regulieren kann. Wir nutzten unser Wissen und entwickelten neue CARs für die Krebsimmuntherapie. Ein neuer CAR, der den zytosolischen Tail von CD3ε enthält (BBε), übertraf den von der FDA zugelassenen CAR mit dem zytosolischen ζ Tail beim Abtöten von Tumorzellen. Wichtig für die gesteigerte Funktion des BBε-CARs waren die lipidbindende basische Sequenz und das Lck-bindende Rezeptorkinase-Motiv. Daher besteht das Potenzial, dass die in diesem Projekt entwickelten neuen CARs die auf CAR-T-Zellen basierenden Krebsimmuntherapien verbessern könnten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• CCR 5 deficiency impairs CD 4 + T‐cell memory responses and antigenic sensitivity through increased ceramide synthesis. The EMBO Journal, 39(15).
  Martín‐Leal, Ana; Blanco, Raquel; Casas, Josefina; Sáez, María E.; Rodríguez‐Bovolenta, Elena; de Rojas, Itziar; Drechsler, Carina; Real, Luis Miguel; Fabrias, Gemma; Ruíz, Agustín; Castro, Mario; Schamel, Wolfgang WA; Alarcón, Balbino; van Santen, Hisse M. & Mañes, Santos
  
• αβ and γδ T cell receptors: Similar but different. Journal of Leukocyte Biology, 107(6), 1045-1055.
  Morath, Anna & Schamel, Wolfgang W.
  
• Cholesterol Binds in a Reversed Orientation to TCRβ-TM in Which Its OH Group is Localized to the Center of the Lipid Bilayer. Journal of Molecular Biology, 433(24), 167328.
  Wu, Hongyi; Cao, Ruiyu; Wei, Shukun; Pathan-Chhatbar, Salma; Wen, Maorong; Wu, Bin; Schamel, Wolfgang W.; Wang, Shuqing & OuYang, Bo
  
• Direct Regulation of the T Cell Antigen Receptor's Activity by Cholesterol. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 8.
  Pathan-Chhatbar, Salma; Drechsler, Carina; Richter, Kirsten; Morath, Anna; Wu, Wei; OuYang, Bo; Xu, Chenqi & Schamel, Wolfgang W.
  
• The role of cholesterol in TCR signalling in autoimmune diseases. Medical Research Archives, 9(2).
  Pathan-Chhatbar, Salma; Chevalier, Nina; Voll, Reinhard & Schamel, Wolfgang
  
• Chimeric antigen receptors, vectors coding for such receptors and their use in the modification of T cells. WO0202193506, EP3715368A1
  Schamel W.W., Minguet S. & Hartl F.
  
• Kidins220 and Aiolos promote thymic iNKT cell development by reducing TCR signals. Science Advances, 10(11).
  Herr, Laurenz A.; Fiala, Gina J.; Sagar, NA; Schaffer, Anna-Maria; Hummel, Jonas F.; Zintchenko, Marina; Raute, Katrin; Velasco, Cárdenas Rubí M.-H.; Heizmann, Beate; Ebert, Karolina; Fehrenbach, Kerstin; Janowska, Iga; Chan, Susan; Tanriver, Yakup; Minguet, Susana & Schamel, Wolfgang W.