Präklinische Entwicklung von α-Aminooxyhydroxamsäure-Derivaten gegen Antibiotika-resistente Mycobacterium tuberculosis Stämme
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Auftreten multiresistenter Stämme von Mycobacterium tuberculosis stellt nach wie vor eine Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar und erschwert die Behandlung von Tuberkulose (TB). Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen Anti-TB-Wirkstoffen mit neuen Zielstrukturen und Wirkmechanismen. In dieser Studie werden neue antimykobakterielle α-Aminooxyessigsäure-Derivate vorgestellt, für die wir robuste und flexible Synthesewege entwickelt haben. Die Leitverbindungen KSK-104 und KSK-106 zeigten eine starke submikromolare antibakterielle Aktivität gegen klinische M. tuberculosis XDR-Isolate, während sie praktisch keine Zytotoxizität gegen verschiedene menschliche Zellen aufwiesen. Genomsequenzierungen von spontan resistenten Mutanten und genetische Komplementationen legen nahe, dass es sich bei diesen Verbindungen um Prodrugs handelt, die intrazellulär von einer oder beiden spezifischen Amidohydrolasen Rv0552 und AmiC hydrolysiert werden. Darüber hinaus deuten proteomische und transkriptomische Analysen gestresster Zellen sowie genetisches Interaktionsmapping mittels Transposon-Insertionssequenzierung auf einen "Dirty-Drug"-Mechanismus hin, der den Angriff der verschiedenen Hydrolyseprodukte auf mehrere intrazelluläre Ziele beinhaltet. Unsere Ergebnisse deuten auf eine Rolle des Biosynthese- und Salvage-Weges von Pyridoxal-5'-Phosphat (PLP) und/oder PLP-abhängiger Enzyme, des oxidativen Stressnetzwerks und eine fehlgeleitete Hochregulation des Rv3092c-Rv3095-Genclusters im Wirkmechanismus hin.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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α-Aminooxyacetic acid derivatives acting as pro-drugs against Mycobacterium tuberculosis.
Vill, Kristin; van Geelen, Lasse; Michel, Oliver; Kiffe-Delf, Anna-Lene; Berger, Alexander; Podlesainski, David; Stenzel, Katharina; Kovacic, Filip; Lungerich, Beate; Burkhardt, Björn; Crooks, Taylor A.; Howe, Michael D.; Ostrer, Lev; Jia, Ziyi; Ioerger, Thomas R.; Kaschani, Farnusch; Kaiser, Markus; Baughn, Anthony D.; Kurz, Thomas & Kalscheuer, Rainer
