Entwicklung neuartiger Radikalumlagerungskaskaden von 14-Hydroxysteroiden und ihre Anwendung in der Synthese der Swinhoeisterole und der Dankasterone
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Viele kürzlich isolierte, steroidale Sekundärmetabolite enthalten ein umgelagertes Kohlenstoffgerüst und weisen oftmals bemerkenswerte biologische Aktivitäten auf. Die Idee zur Synthese derartiger Naturstoffe wurde mit der Entwicklung einer gerüstverändernden Radikalkaskade zum Ziel dieses Antrags. Ausgehend von einem gemeinsamen Vorläufer war es möglich, selektive Zugänge zu sowohl 13(14→8)abeo- als auch 13(14→8),14(8→7)diabeo-Steroiden zu etablieren. Die Dankasterone A und B sind 13(14→8)abeo-Steroide und teilen das gleiche umgelagerte Kohlenstoffrückgrat. Bei dem strukturell verwandten Periconiaston A handelt es sich um einen vielversprechenden Wirkstoff gegen MRSA, dessen Gerüst ein zusätzliches 4,14-Cycloelement enthält. Aufgrund der einzigartigen strukturellen Eigenschaften und biologischen Aktivitäten dieser Naturstoffe wurde die Erarbeitung eines ersten synthetischen Zugangs zu diesen Verbindungen anvisiert. Eine selektive Bildung des 13(14→8)abeo-Gerüsts gelang, wenn die erwähnte radikalische Umlagerung durch die Reagenzien (Bisacetoxyiod)benzen und Iod eingeleitet wurde. Weitere Transformationen vollendeten die erste Synthese von Dankasteron B, welches entweder durch weitere Oxidation zu Dankasteron A oder durch eine Aldolreaktion zu Periconiaston A umgesetzt werden konnte. Die Klasse der Swinhoeisterole umfasst aktuell neun Verbindungen, die alle das gleiche einzigartige 6/6/5/7 Kohlenstoffgerüst enthalten, welches die Erarbeitung einer Syntheseroute zu dieser Stoffklasse motivierte. Die Verwendung von Quecksilber(II)-oxid und Iod zur Generierung des Alkoxyradikals führte im weiteren Verlauf der Reaktion zur selektiven Bildung des gewünschten 13(14→8),14(8→7)diabeo-Rückgrats. Die Einführung von C28 gelang nach verschiedenen Redoxmanipulationen durch die Anwendung des Nishiyama–Stork-Protokolls, und eine finale Eliminierung des primären Alkohols führte daraufhin zur Bildung der exocyclischen Doppelbindung. Nachdem ein Zugang zum Kohlenstoffgerüst von Swinhoeisterol A geschaffen wurde, galt es, den eigentlichen Naturstoff zu synthetisieren. Die Einführung des korrekten Seitenkettenfragments gelang durch oxidative Spaltung des Ergostanrests und darauffolgende Olefinierung. Die gesättigte Campestanseitenkette wurde mithilfe einer Hydroborierungs-/Oxidations-/Deoxygenierungssequenz erhalten, was die erste Synthese von Swinhoeisterol A vervollständigte. Der Zugang zu dem 5,6-Epoxy-5,6-secosteroid Herbarulid wurde durch einen weiteren Alkoxyradikal-vermittelten Prozess erschlossen. Die Synthese dieses Sekundärmetaboliten und seines C24-Epimers ermöglichte eine eindeutige Aufklärung der Struktur des Naturstoffs.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Rearranged ergostane-type natural products: chemistry, biology, and medicinal aspects. Organic & Biomolecular Chemistry, 17(7), 1624-1633.
Duecker, Fenja L.; Reuß, Franziska & Heretsch, Philipp
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Synthesis of Swinhoeisterol A, Dankasterone A and B, and Periconiastone A by Radical Framework Reconstruction. Journal of the American Chemical Society, 142(1), 104-108.
Duecker, Fenja L.; Heinze, Robert C. & Heretsch, Philipp
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Discoveries and Challenges en Route to Swinhoeisterol A. Chemistry – A European Journal, 26(44), 9971-9981.
Duecker, Fenja L.; Heinze, Robert C.; Steinhauer, Simon & Heretsch, Philipp
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Synthesis of the Alleged Structures of Fortisterol and Herbarulide and Structural Revision of Herbarulide. Organic Letters, 22(4), 1585-1588.
Duecker, Fenja L.; Heinze, Robert C.; Mueller, Mira; Zhang, Sudong & Heretsch, Philipp
