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Projekt
Verbindung von Zellkontaktmolekülen mit dem Hippo/YAP Signalweg in Hepatozyten und Tumorzellen
Antragsteller
Professor Dr. Kai Breuhahn
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414059188
Distinkte dynamische Veränderungen der Zell-Zellkontakte und der dafür verantwortlichen 'junction' Proteine sind in der Leber unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen nachweisbar. Dies deutet auf das Vorhandensein spezifischer Mechanismen für die Reorganisation der Zell-Zellkontakte hin. Erste Daten belegen eine wichtige Rolle der Zellkontaktproteine Cadherin/CDH1 und FAT1 bei der Regulation des Hippo/yes-associated protein (YAP) Signalweges, welcher eine zentrale Rolle bei der zellautonomen Organgrößenkontrolle spielt. Wir stellen deshalb die Hypothese auf, dass die Reorganisation der Zell-Zellkontakte (z.B. an 'Adherens Junctions' und Desmosomen) ihre biologische Funktion durch die Regulation dieses Signalweges vermittelt. Erste eigene Daten verdeutlichen eine Zu- oder Abnahme einiger aber nicht aller Cadherine während der Lebertumorigenese, was mit einer Aktivierung von YAP-abhängigen Gensignaturen in Leberzellen einhergeht. Es ist bisher aber noch nicht umfassend geklärt, welche Art der Zellkontakt-Reorganisation den Hippo/YAP Signalweg beeinflussen kann und ob diese Änderungen von funktioneller Relevanz für Hepatozyten oder maligne transformierte Zellen sind. Das Ziel dieses Projektes ist die systematische Untersuchung dieses Zusammenhangs unter physiologischen als auch pathophysiologischen Bedingungen. Wir werden uns hierbei auf folgende Aspekte fokussieren: 1) Identifikation von Zellkontaktstrukturen, welche den Hippo Signalweg und seinen 'downstream' Effektor YAP beeinflussen 2) Untersuchung der molekularen/strukturellen Mechanismen, welche die Zellkontaktstrukturen mit der Hippo Kinasekassette oder YAP verbinden.3) Bestätigung der Ergebnisse im Prozess der Lebertumorigenese Unter Nutzung moderner molekularer, biochemischer und zellbiologischer Techniken als auch der Anwendung angebrachter Mausmodelle, wollen wir untersuchen, wie Modifikationen der Zellkontakte die Aktivität des Hippo/YAP Signalweges unter physiologischen und - im Falle einer dauerhaften Veränderung der Zellkontakte - bei Krebsentstehung beeinflussen. Hierzu verwenden wir Systeme zur induzierbaren Expression von shRNAs/cDNAs, das Bio-ID Verfahren zur Bestimmung von Bindungspartnern, 3D Sandwich Kulturmodelle als auch den in vivo Gentransfer mittels hydrodynamischer Injektion, welcher die dauerhafte und schnelle genetische Manipulation von Hepatozyten im Mausmodell erlaubt. Im letzten Schritt, werden die gewonnenen Erkenntnisse hinsichtlich der Reorganisation von Zellkontaktstrukturen und der YAP Aktivierung an gut charakterisierten Lebertumorpatienten-Kohorten bestätigt.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
