Die Bedeutung des Komplementsystems an der Pathogenese des Schleimhautpemphigoids
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dieses Projekt untersuchte die Rolle des Komplementsystems beim Schleimhautpemphigoid (SHP) und seine potenzielle pharmakologisches Beeinflussung als zukünftige Therapieoption. Wir erweiterten den Forschungsschwerpunkt auf weitere Pemphigoid Erkrankungen, nämlich bullöses Pemphigoid (BP) und Epidermolysis bullosa acquisita (EBA). In drei experimentellen Modellen von Pemphigoid Erkrankungen (SHP, BP und EBA) entwickelte sich die Krankheit unabhängig von C3. Dies deutet darauf hin, dass alternative C5-Konvertasen die Komplementaktivierung, insbesondere die C5-Spaltung, steuern. Thrombin wurde als mögliche alternative C5-Konvertase identifiziert, insbesondere bei EBA. Im Gegensatz dazu hatte eine pharmakologische Thrombinblockade keine signifikante Wirkung auf das SHP oder BP. Außerdem entwickelten sich alle drei Pemphigoid Erkrankungen unabhängig von neutrophiler Elastase. Daher fungiert die neutrophile Elastase bei experimentellen Pemphigoid Erkrankungen nicht als alternative C5-Konvertase. Darüber hinaus konnten wir eine kritische Rolle des C5a-Rezeptors 1 (C5aR1) bei der Pathogenese des SHP nachweisen, wobei C5aR1-defiziente Mäuse eine Resistenz gegenüber der Krankheitsinduktion aufwiesen. Therapeutische Studien zur durch Antikörpertransfer induzierten SHP zeigten, dass intravenöses Immunglobulin (IVIG) und Dapson den Schweregrad der Erkrankung durch gezielte Beeinflussung der durch Neutrophile vermittelten LTB4-Freisetzung und Komplementaktivierung mildern. Darüber hinaus reduzierte eine lokale (d. h. als Augentropfen verabreichte) C5a-Hemmung die Bindehautläsionen im SHP-Modell signifikant, was zu einer Patentanmeldung führte. Darüber hinaus wurde in groß angelegten epidemiologischen Studien mit TriNetX ein erhöhtes Risiko für Erblindung und Ösophagusstrikturen bei SHP Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen festgestellt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Comparison of Two Diagnostic Assays for Anti-Laminin 332 Mucous Membrane Pemphigoid. Frontiers in Immunology, 12.
Goletz, Stephanie; Giurdanella, Federica; Holtsche, Maike M.; Nijenhuis, Miranda; Horvath, Barbara; Diercks, Gilles F. H.; Zillikens, Detlef; Hashimoto, Takashi; Schmidt, Enno & Pas, Hendri H.
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Dapsone Suppresses Disease in Preclinical Murine Models of Pemphigoid Diseases. Journal of Investigative Dermatology, 141(11), 2587-2595.e2.
Murthy, Sripriya; Schilf, Paul; Patzelt, Sabrina; Thieme, Markus; Becker, Mareike; Kröger, Lasse; Bremer, Tabea; Derenda-Hell, Aleksandra; Knebel, Lea; Fagiani, Francesca; Ibrahim, Saleh M.; Schmidt, Enno; Zillikens, Detlef & Sadik, Christian D.
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European guidelines (S3) on diagnosis and management of mucous membrane pemphigoid, initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology – Part I. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 35(9), 1750-1764.
Rashid, H.; Lamberts, A.; Borradori, L.; Alberti‐Violetti, S.; Barry, R.J.; Caproni, M.; Carey, B.; Carrozzo, M.; Caux, F.; Cianchini, G.; Corrà, A.; Diercks, G.F.H.; Dikkers, F.G.; Di Zenzo, G.; Feliciani, C.; Geerling, G.; Genovese, G.; Hertl, M.; Joly, P. ... & Horváth, B.
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European Guidelines (S3) on diagnosis and management of mucous membrane pemphigoid, initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology – Part II. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 35(10), 1926-1948.
Schmidt, E.; Rashid, H.; Marzano, A.V.; Lamberts, A.; Di Zenzo, G.; Diercks, G.F.H.; Alberti‐Violetti, S.; Barry, R.J.; Borradori, L.; Caproni, M.; Carey, B.; Carrozzo, M.; Cianchini, G.; Corrà, A.; Dikkers, F.G.; Feliciani, C.; Geerling, G.; Genovese, G.; Hertl, M. ... & Caux, F.
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Differential expression of C5aR1 and C5aR2 in innate and adaptive immune cells located in early skin lesions of bullous pemphigoid patients. Frontiers in Immunology, 13.
Emtenani, Shirin; Holtsche, Maike M.; Stahlkopf, Richard; Seiler, Daniel L.; Burn, Timothy; Liu, Huiqing; Parker, Melissa; Yilmaz, Kaan; Dikmen, Hasan O.; Lang, Markus Huber; Sadik, Christian D.; Karsten, Christian M.; van Beek, Nina; Ludwig, Ralf J.; Köhl, Jörg & Schmidt, Enno
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Evaluation of Site- and Autoantigen-Specific Characteristics of Mucous Membrane Pemphigoid. JAMA Dermatology, 158(1), 84.
van Beek, Nina; Kridin, Khalaf; Bühler, Elena; Kochan, Anne S.; Ständer, Sascha; Ludwig, Ralf J.; Zillikens, Detlef; Schmidt, Enno & Günther, Claudia
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Increased Fibrosis in a Mouse Model of Anti-Laminin 332 Mucous Membrane Pemphigoid Remains Unaltered by Inhibition of Aldehyde Dehydrogenase. Frontiers in Immunology, 12.
Patzelt, Sabrina; Pigors, Manuela; Steenbock, Heiko; Diel, Leonard; Boch, Katharina; Chakievska, Lenche; Künzel, Sven; Busch, Hauke; Fähnrich, Anke; Brinckmann, Jürgen & Schmidt, Enno
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Mucous membrane pemphigoid. Autoimmunity Reviews, 21(4), 103036.
Du, Gefei; Patzelt, Sabrina; van Beek, Nina & Schmidt, Enno
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S2k Guideline for the diagnosis and treatment of mucous membrane pemphigoid. JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 20(11), 1530-1550.
Hofmann, Silke C.; Günther, Claudia; Böckle, Barbara C.; Didona, Dario; Ehrchen, Jan; Gaskins, Matthew; Geerling, Gerd; Gläser, Regine; Hadaschik, Eva; Hampl, Monika; Haßkamp, Pia; Jackowski, Jochen; Kiritsi, Dimitra; Nast, Alexander; Pleyer, Uwe; Reichel, Christoph; Roth, Mathias; Schumann, Michael; Sticherling, Michael ... & Schmidt, Enno
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Autoimmunity against laminin 332. Frontiers in Immunology, 14.
Patzelt, Sabrina & Schmidt, Enno
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Bullous pemphigoid induced by IgG targeting type XVII collagen non‐NC16A / NC15A extracellular domains is driven by Fc gamma receptor‐ and complement‐mediated effector mechanisms and is ameliorated by neonatal Fc receptor blockade. The Journal of Pathology, 262(2), 161-174.
Pigors, Manuela; Patzelt, Sabrina; Reichhelm, Niklas; Dworschak, Jenny; Khil'chenko, Stanislav; Emtenani, Shirin; Bieber, Katja; Hofrichter, Maxi; Kamaguchi, Mayumi; Goletz, Stephanie; Köhl, Gabriele; Köhl, Jörg; Komorowski, Lars; Probst, Christian; Vanderheyden, Katrien; Balbino, Bianca; Ludwig, Ralf J.; Verheesen, Peter & Schmidt, Enno
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Characteristics Associated With Refractory Course, Blindness, and Treatment Strategy–Related Outcomes in Patients With Mucous Membrane Pemphigoid. JAMA Dermatology, 159(2), 198.
Kridin, Khalaf; van Beek, Nina; Bühler, Elena; Kochan, Anne S.; Ranjbar, Mahdy; Beissert, Stefan; Zillikens, Detlef; Günther, Claudia & Schmidt, Enno
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Evaluation of the Diagnostic Value of Oesophageal Biopsies for Direct Immunofluorescence Microscopy in Mucous Membrane Pemphigoid. Acta Dermato-Venereologica, 103, adv11947.
Yilmaz, Kaan; Dikmen, Onur; Van Beek, Nina; Marquardt, Jens U.; Kirstein, Martha M.; Zillikens, Detlef & Schmidt, Enno
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IgM mucous membrane pemphigoid. J Dtsch Dermatol Ges 2023, 21: 285-87
Yilmaz K., Hammers C.M., Boch K., Zillikens D., Shimanovich I. & Schmidt E.
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Immunpathogenese des Schleimhautpemphigoids. Die Ophthalmologie, 120(5), 462-471.
Schmidt, Enno & Patzelt, Sabrina
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Intravenous Ig Ameliorates Disease in a Murine Model of Anti–Laminin 332 Mucous Membrane Pemphigoid. Journal of Investigative Dermatology, 144(12), 2671-2681.e1.
Murthy, Sripriya; Patzelt, Sabrina; Künstner, Axel; Busch, Hauke; Schmidt, Enno & Sadik, Christian D.
