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KFO 344:  Mechanismen und molekulare Zielstrukturen der Myelofibrose in Myeloproliferativen Neoplasien (MPN)

Fachliche Zuordnung Medizin
Förderung Förderung seit 2019
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417911533
 
Das übergeordnete Ziel der Clinical Research Unit 344 ist es, die Biologie Myeloproliferativer Neoplasien (MPN), mit besonderem Fokus auf der Myelofibrose (MF), besser zu verstehen und neue Behandlungsoptionen für Patienten mit MPN-assoziierter MF zu identifizieren. In der ersten Förderperiode ist es uns gelungen, 1) das Stromazell-Kompartiment in MPN auf Einzelzellebene aufzuschlüsseln, 2) die für den Krankheitsverlauf spezifische entzündliche Zytokinsekretion aufzudecken, 3) die Rolle des Alterns im Krankheitsverlauf zu verstehen und 4) neuartige Krankheitsmodelle entwickeln. Diese Erkenntnisse ermöglichen nun eine verstärkte translationale Ausrichtung unserer Ziele für die zweite Förderperiode. Die klinische Phase-Ib/II-Studie „TasquForce MPN“, in der die Wirksamkeit und Verträglichkeit des niedermolekularen Inhibitors Tasquinimod bei Patienten mit MF untersucht wird, welcher auf das Alarmin-Heterodimer S100A8/A9 wirkt, wird im Spätsommer 2022 mit der Rekrutierung beginnen. Unser Ziel ist es, dieses Erfolgsmodell aus unserer ersten Förderperiode als Vorlage für die zweite Förderperiode zu nutzen – um unsere Erkenntnisse direkt in die Anwendung bei Patienten zu überführen. Dafür werden wir auch das vom Serviceprojekt (SP) installierte „Data Warehouse“ als zentrale Ressource nutzen, um unsere Ergebnisse aus vorklinischen Modellen in primärem Humanmaterial zu validieren, begleitet von der Annotation klinischer Daten. Durch die im vorliegenden CRU344-Fortsetzungsantrag skizzierte Arbeit werden wir die wichtigsten Treiber und Hindernisse für die initiale Expansion des MPN-Klons (P5, P6, SP) besser verstehen, und welche davon präventiven Strategien gegen das Fortschreiten einer offenen Myelofibrose zugänglich sind, wie z. B. die frühzeitige Verabreichung von Interferon oder Demethylierungsagenzien sowie von Nanotherapeutika und Rezeptorfusionsproteinen gegen entzündungsfördernde Zytokine (P2, P4, P5, P6, SP). Darüber hinaus werden wir räumlich-zeitliche und epigenetische Informationen der MF generieren, um neue therapeutische Ziele zu identifizieren und den Erfolg der allogenen Stammzelltransplantation zu optimieren und zu prognostizieren (P1, P2, P3, P4, SP). Insgesamt werden uns diese Projekte ermöglichen, bessere Mittel zur Früherkennung und Prävention der MPN-Progression bei Patienten mit MPN im Frühstadium sowie bessere Behandlungsoptionen für Patienten mit MPN im späteren Stadium, insbesondere mit offener MF, zu entwickeln.
DFG-Verfahren Klinische Forschungsgruppen
Internationaler Bezug Niederlande

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