Identifizierung kausaler Gene für die nicht-syndromale Gaumenspalte mittels Exom-weiter Sequenzierung

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Elisabeth Mangold
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418073540

Die Gaumenspalte (cleft palate only = CPO) ist die zweithäufigste Form der orofazialen Spalte. Über 500 Syndrome, im Zuge derer CPO auftreten können, sind derzeit bekannt. Diese sind genetisch heterogen und folgen typischerweise einem monogenen Erbgang. Nur etwa die Hälfte der Betroffenen mit CPO hat keine weiteren Auffälligkeiten. In diesem Fall spricht man von einer „nicht-syndromalen Gaumenspalte“ (nsCPO). Formalgenetische und epidemiologische Studien haben gezeigt, dass nsCPO eine multifaktorielle Ätiologie haben. Populationsbasierte Studien haben hohe Wiederholungsrisiken bei den erstgradig Verwandten von Betroffenen im Vergleich zur Inzidenz in der Allgemeinbevölkerung festgestellt, die Heritabilität von nsCPO wird auf etwa 90% geschätzt.Bei der Entschlüsselung der genetischen Ätiologie der deutlich häufigeren nicht-syndromalen Lippen-Kiefer-Gaumenspalte haben genomweite Assoziationsstudien und Folge-Studien große Durchbrüche erzielt. Insgesamt sind mittlerweile 37 Suszeptibilitäts-Loci für diese häufigere Spaltform gesichert. Im Gegensatz dazu sind bei nsCPO die aus GWAS erzielten Erkenntnisse recht begrenzt, obwohl die nsCPO-GWAS-Kollektive ähnlich groß wie diejenigen der GWAS von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten waren. Bisher wurde nur eine kausale Variante für nsCPO, eine Missense-Mutation im GRHL3-Gen, identifiziert. Möglicherweise waren die einzelnen Effektstärken weiterer nsCPO-Risiko-Loci zu gering, als dass man diese Loci mit den gegebenen Kollektivgrößen hätte nachweisen können. Es ist aber auch denkbar, dass seltene Varianten mit einer größeren Effektstärke bei der Entstehung der nsCPO eine stärkere Rolle spielen als bei der Lippen-Kiefer-Gaumenspalte. Berichte über Familien, in denen eine nsCPO in mehreren aufeinanderfolgenden Generationen auftritt, sowie eine stabile Inzidenz der nsCPO auch in Gegenden mit hoher Säuglingssterblichkeit und entsprechend geringer Reproduktionsrate deuten auf dominant erbliche Mutationen bzw. dominante Neumutationen hin. Ein fast doppelt so hohes Risiko für nsCPO bei Nachkommen blutsverwandter Eltern deutet auch auf autosomal-rezessive Mutationen hin. Solche kausalen Mutationen können durchaus in Genen liegen, die syndromalen Formen der CPO zugrunde liegen, wie die Antragstellerin und ihre Gruppe für das GRHL3-Gen und das Van-der-Woude-Syndrom bereits zeigen konnten. Ziel des Vorhabens ist eine Exom-weite Sequenzierung in nsCPO-Trios, um dominante de novo und autosomal-rezessive Mutationen zu identifizieren. Dadurch können neue nsCPO-Risiko-Gene, hypomorphe syndromale Formen von CPO, sowie an der Entstehung der nsCPO beteiligte Pathways identifiziert werden. Auch der Frage nach einer gemeinsamen Ätiologie mit der Lippen-Kiefer-Gaumenspalte kann dann nachgegangen werden. Die Kenntnis der genetischen Ätiologie der nsCPO wird helfen zu verstehen, wie Störungen während der Embryologie zu nsCPO führen, was auf lange Sicht auch zur Etablierung präventiver Maßnahmen beitragen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen