Genetische Biomarker für häufige und seltene epileptogene Gehirnläsionen

• Antragsteller: Professor Dr. Ingmar Blümcke; Dennis Lal, Ph.D.; Professor Dr. Peter Nürnberg
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Humangenetik ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418080568

Patienten mit umschriebenen Gehirnläsionen leiden häufig an fokalen und therapieresistenten Epilepsien. Wissenschaftliche Untersuchungen konnten bislang nur bei etwa 1/3 dieser Patienten spezifische Genveränderungen nachweisen. Die untersuchten Patientenkollektive sind klein und adressieren einzelne Läsionstypen wie Fehlbildungen der kortikalen Entwicklung (MCD) oder niedriggradige Hirntumoren. Für die häufigste Form der fokalen Epilepsie mit Hippocampus-Sklerose (HS) liegen keine umfassenden genetischen Untersuchungen vor. Unser interdisziplinäres Projektteam aus Köln, Erlangen und Cleveland (USA) hat in den vergangenen Jahren 1500 Gewebeproben von epilepsie-chirurgischen (therapeutischen) Eingriffen zusammengetragen. In dem nun vorliegenden Projektantrag möchten wir erstmalig eine umfassende genetische Analyse von epileptogenen Gehirnläsionen durchführen um gezielt Biomarker für die Diagnostik und Behandlung zu ermitteln. Als 1. Projektziel möchten wir alle somatischen Genvarianten in 500 häufigen epileptogenen Gehirnläsionen erfassen. Tiefe exomweite Sequenzierungen (>300x) werden an tiefgefrorenem Frischgewebe von 200 histopathologisch bestätigten MCD, 100 Tumoren und 200 HS durchgeführt. Die 50 am häufigsten betroffenen Gene werden in einem neuen Epilepsie-Panel zusammengefasst und mit einer unabhängigen Kohorte von 1000 epileptogenen Gehirnproben validiert (MCD=400, Tumoren=200, HS=400). Im 2. Projektziel adressieren wir genetische Risikofaktoren. Wie bei vielen monogenetischen Erkrankungen ist die klinische Ausprägung fokaler Epilepsien bei gleichem Gendefekt variabel. Ob ein Summeneffekt häufiger Varianten das Erkrankungsrisiko oder die klinische Ausprägung beeinflusst ist völlig unklar. Wir werden alle 1500 Patienten mittels SNP-Arrays genotypisieren und polygene Risikofaktoren im Vergleich zu anderen häufigen neurologischen Krankheitsbildern berechnen. Unser 3. Projektziel untersucht exom-negative Läsionen mittels genomweiter Sequenzierung. Mit einer tiefen (>300x) genomweiten Sequenzierung von DNA aus Gehirn und Blut desselben Patienten werden 20 negativ getestete Patienten (aus Projektziel 1) nachuntersucht. Hierbei fokussieren wir uns auf die Gruppe der fokalen kortikalen Dysplasien (FCD). Im 4. Projektziel interessieren wir uns für klinische Korrelate und Biomarker (hier vor allem die postoperative Anfallsfreiheit) bei genetisch als homogen klassifizierter fokaler Epilepsien. Der klinische Phänotyp wird in homogenen Patientenkollektiven mit gleichem genetischen Muster, Risikoprofil und Gehirnläsion nachuntersucht, um die Bewertung unserer Genanalysen als klinische Biomarker zu validieren. Die multidisziplinäre Ausrichtung des Projektteams mit seiner international weit sichtbaren Expertise sowie Zugriff auf einzigartige Biobanken epilepsie-chirurgischer Gehirnproben bietet uns die Möglichkeit, eine genetisch fundierte Grundlage zum besseren Verständnis der fokalen Epilepsien zu schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen