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Genetische Biomarker für häufige und seltene epileptogene Gehirnläsionen

Fachliche Zuordnung Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Humangenetik
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung Förderung von 2019 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418080568
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Unser interdisziplinäres Projektteam aus Köln, Erlangen und Cleveland/Houston hat bei 1073 Patienten mit einer fokalen therapieresistenten Epilepsie umfangreiche genetische Untersuchungen an neurochirurgisch reseziertem Gehirngewebe durchgeführt. Dafür standen uns von jedem Patienten tiefgefrorenes (n=474) oder formalin-fixiertes in Paraffin eingebettetes (FFPE) Gewebe (n=599) zur Verfügung. Jede Probe wurde mikroskopiert, um die Läsion zu klassifizieren und DNA aus Gewebeschnitten zu isolieren. Alle im Antrag spezifizierten Projektziele wurden erfolgreich bearbeitet und in bislang 6 wissenschaftlichen Arbeiten publiziert. Die wesentlichen Ergebnisse sind: 1. Wir konnten das Spektrum somatischer Varianten durch 474 tiefe exomweite Sequenzierungen (>350x) erweitern (Ziel 1). PTPN11 wurde als neues Pathogen identifiziert. Genotyp-Phänotyp-Analysen ergaben eine positive Korrelation der Anzahl somatischer Varianten und betroffener Zellen im Gewebe mit dem Alter bei Anfallsbeginn und Operation. In 22% der Fälle erfolgte eine Änderung der histopathologischen Klassifikation. 2. Aus diesen Arbeiten haben wir ein neues Epilepsie-Panel von 122 Kandidatengenen entwickelt (Ziel 2). Dieses wurde in einer erweiterten Kohorte von 1386 Proben überprüft. Mit dieser Studie konnten wir erstmals den statistischen Beweis für die Assoziation von insgesamt 14 Genen mit läsionellen Epilepsien liefern sowie DYRK1A und EGFR als weitere Pathogene bei fokalen Epilepsien identifizieren. 3. Klinische Korrelate und Biomarker genetisch definierter Läsionen haben wir uns in zwei Patientenkohorten gezielt angeschaut (Ziel 4). Bei allen Patienten mit einer somatischen Mutation im Gen SLC35A2 konnten wir histopathologisch eine MOGHE (milde Entwicklungsstörung mit oligodendroglialer Hyperplasie) diagnostizieren. 64% der betroffenen Patienten waren nach der Operation anfallsfrei. Bei nicht anfallsfreien Patienten mit SLC35A2-Mutation wurde erstmals eine erfolgreiche Galaktose- Substitution durchgeführt. Dies stellt einen Meilenstein für die zielgerichtete personalisierte Medizin in der Epileptologie dar. 4. Für das PTPN11-Gen haben wir eine Assoziation mit atypischen Gangliogliomen gesehen. Es wurden nur 38% der betroffenen Patienten nach der Operation anfallsfrei. 5. Wir konnten eine Genotyp-Phänotyp Korrelation für die Fokale Kortikale Dysplasie (FCD) Typ IIa mit dem DEPDC5-Gen und für die FCD Typ IIb mit dem MTOR-Gen herausarbeiten. Die postoperative Anfallsfreiheit war bei Patienten mit FCDIIa signifikant schlechter. 6. Die Auswertung der weltweit größten Serie von 24 Epilepsieläsionen mit einer tiefen genomweiten Sequenzierung ist in Bearbeitung und wird zur Publikation vorbereitet (3. Projektziel). Zusammenfassend konnte unser multidisziplinäres Team die Landkarte genetischer Varianten in läsionellen Epilepsien neu definieren und neue Phänotyp-Genotyp-Korrelationen herausarbeiten. Diese Arbeiten bilden eine genetisch fundierte Grundlage zum besseren Verständnis der fokalen Epilepsien und deren Behandlungsmöglichkeiten, wie z.B. der Galaktose-Substitution bei nachweisbarer SLC35A2-Mutation.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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