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Projekt
Entschlüsselung der Plastizität und tumor-propagierenden Rolle von neutrophilen Granulozyten in Abhängigkeit der Heterogenität von Tumoren
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Matthias Gunzer; Professorin Dr. Iris Helfrich, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405344257
Tumor-assoziierte neutrophile Granulozyten (TAN) bilden einen wichtigen Bestandteil des immunologischen Infiltrats solider Tumoren, wie beispielsweise dem Melanom. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur aktiven Migration werden TAN in die Nähe und das Zentrum von Melanomen rekrutiert. Dabei zeigen diese Zellen eine enorme funktionelle Heterogenität. Auf der einen Seite können TAN durch eine Reihe von Mechanismen zu einem verstärkten Tumorwachstum, aggressiverer Metastasierung und Resistenzentwicklung gegen Tumortherapien beitragen. Andererseits sind TAN beschrieben worden, die eine deutliche Tumorkontrolle ausüben. Aufgrund des bisherigen Mangels an geeigneten, präklinischen Modellen sind die zugrundeliegenden Mechanismen dieser unterschiedlichen Funktionalität (pro- vs. anti-tumorigen) nicht gut aufgeklärt. Somit ist es bisher auch nicht möglich, TAN selektiv zu beeinflussen, um das Ansprechen auf eine zielgerichtete Tumortherapie zu verbessern. In diesem Projekt werden daher unter Einsatz neu generierter experimenteller Systeme, sowie durch die Untersuchung primären Patientenmaterials, TAN im metastasierenden Melanom untersucht. Dazu werden innovative Mausmodelle mit transplantierten oder spontanen Melanomen eingesetzt, in denen gleichzeitig die TAN genetisch markiert sind, um sie sichtbar zu machen. Die transplantierten Tumore weisen eine definierte Plastizität in Bezug auf ihre Empfindlichkeit gegenüber Therapien auf. Diese Plastizität findet sich auch in den spontan entstehenden Modellen wieder. In der ersten Förderphase konnten wir zeigen, dass es Melanome gibt, die gegen Immuncheckpointblocker resistent sind, aber durch Entfernung von TAN stark im Wachstum gebremst werden. Die funktionelle und molekulare Identität von TAN klärten wir mithilfe komplexer Proteomik initial auf. Mithilfe intravitaler Mikroskopie direkt im Tumorinneren konnten wir die Interaktion von TAN und Tumoren analysieren und in einem in vitro Screen erste Informationen gewinnen, wie das Einwandern von TAN in die Tumoren gesteuert wird. In der zweiten Förderphase wollen wir nun die molekularen Eigenheiten von TAN nicht nur im Melanom, sondern auch in andern Tumorentitäten von PhenoTImE detailliert aufklären. Weiterhin wollen wir verstehen, wie TAN Tumoren vor Immuntherapien schützen und welche klinisch einsetzbaren Inhibitoren existieren, die das Einwandern von TAN in Tumoren verhindern können. Ein weiteres Ziel ist, mithilfe von DNA-Barcoding herauszufinden, welche Tumorzellcharakteristika sich bei Immuntherapie-resistenten und TAN-unabhängigen Persister Zellen ausbilden. Das Ziel ist einerseits die Identifikation möglicher neuer therapeutischer Konzepte, die auf die Modulation von TAN abzielen, und andererseits die Definition neuer TAN-bezogener Biomarker, die in Zukunft eine Vorhersage über die Wirksamkeit einer Therapie erlauben. Im Rahmen von PhenoTImE soll darüber hinaus die Gültigkeit der gewonnenen Erkenntnisse für andere Tumorentitäten geklärt werden.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
