Adaptive epigenetische und metabolische Regulierung von Redoxkreisläufen in medikamentenresistenten Pankreaskarzinomzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Jens T. Siveke
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405344257

Die zelluläre Plastizität als phänotypische Transition durch transkriptionelle Programme ist in zahlreichen Tumoren mitverantwortlich für die intratumorale Heterogenität und Therapieresistenz. Diese wird durch metabolische Adaptation und epigenetische Modulatoren und abhängige Genexpressionsprogramme kontrolliert. Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC), einer der therapieresistentesten Tumorentitäten, ist durch therapie-induzierte phänotypische Transitionen gekennzeichnet, die eine schnelle Resistenz ermöglichen. Ein genaues Verständnis der Schlüsselregulatoren von Zelltodmechanismen und phänotypischen Zustandsveränderungen in der frühen und adaptiven Therapieresistenz sowie die verantwortlichen epigenetischen und metabolischen Signalwege ist bisher noch nicht erreicht.In der ersten Förderperiode der KFO haben wir frühe und adaptive Therapieresistenz-Phänotypen unter Inhibition des MAPK Signalwegs (MEKi) charakterisiert. MEKi-resistente Zellen zeigen eine epigenetisch regulierte Aktivierung von FGFR1/AKT, eine Herunterregulation von Regulatoren spezifischen Zelltodmechanismen und des Thioredoxin/Peroxiredoxin-Antioxidanssystems. Ähnliche Beobachtungen wurden in der KFO in anderen Entitäten wie dem malignen Melanom und Glioblastom identifiziert und stellen somit potentielle Tumor-übergreifende adaptive Mechanismen und epi-metabolische Abhängigkeiten in der Therapieresistenz gegenüber zielgerichteten Therapieansätzen dar. Erfolgreiche Therapiestrategien benötigen daher eingehende Kenntnisse der molekularen Knotenpunkte, die in der zweiten Förderperiode adressiert werden sollen. Spezifisch soll die epigenetische Aktivierung von FGFR1/AKT und der metabolischen Adaptation und ihr Zusammenhang untersucht werden sowie die Konsequenzen für Zelltodinduktion/-inhibition und das Thioredoxin/Peroxiredoxin-Antioxidanssystem. Da das PDAC durch ein ausgeprägtes immunsuppressives Mikromilieu gekennzeichnet ist, sollen der Einfluss und die Konsequenzen hinsichtlich immunregulatorischer Mechanismen in geeigneten Modellen adressiert werden. Mittels verschiedener Modelle und Kohorten werden Kandidatenregulatoren validiert und mittels der in der KFO generierten Expertise in therapeutische Strategien translatiert.Innerhalb der KFO profitiert unser Projekt von der immunologischen, bioinformatischen und tumorbiologisch-mechanistischen Expertise. Unser Projekt steuert hierzu komplexe und geeingnete Tumormodelle, bioinformatische und metabolische Expertise und die Möglichkeit der Entitäts-übergreifenden Vergleichsprüfung bei. Durch Kenntnis der epi-metabolischen Abhängigkeiten und Adaptation in therapieresistenten Zellen soll somit die Basis für die Planung klinischer proof-of-concept Studien gelegt werden.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 337: Phänotypische Therapie- und Immunresistenz in Krebs (PhenoTImE): Präklinischer und translationaler Fortschritt der KFO 337
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Steven A. Johnson, Ph.D.