Immun-Escape-Mechanismen immunresistenter Melanome

• Antragsteller: Professor Dr. Jürgen Christian Becker
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405344257

Neue therapeutische Ansätze, die durch Modulation von Immunantworten die Erkennung und Zerstörung von Tumoren verbessern, haben die Krebsbehandlung revolutioniert. So können Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zu einer schnellen Rückbildung von Tumoren führen. Leider profitieren viele Melanompatienten nicht von ICI-basierten Therapien, da die dauerhaften Ansprechraten bei nur knapp 60% liegen. Bei ICI-resistenten Tumorpatienten wird die Komplexität adaptiver Immunantworten durch einzelne oder mehrere Immun-Escape-Mechanismen übertroffen. Diese Mechanismen reichen von dysfunktionalen T-Zellen, über regulatorische Immun- und Stromazellen, bis hin zu direkten Eigenschaften der Tumorzellen. Diese Auflistung ist keineswegs vollständig; desweiteren steht keiner der Faktoren für sich allein, sondern diese sind eng miteinander verwoben. Darüber hinaus ist der immunresistente Phänotyp nicht statisch, sondern passt sich vielmehr ständig an die sich dynamisch verändernden immunologischen, intrinsischen und therapeutischen Umstände an, die einen Selektionsdruck ausüben. Bei der Untersuchung nicht-kanonischer Funktionen von PTEN mittels eines induzierbaren PTEN k.o. im triple-transgenen LLA-TG3/PTENflox/Cre-Melanom-Modell im Rahmen von FP1 wurden diese dynamischen Interaktionen zwischen Melanom und Immunsystem deutlich. Es zeigte sich, dass einige "etablierte" Funktionen des PTEN-Signalwegs nur den Endpunkt eines evolutionären Integrals verschiedener zellulärer Effekte in der Krebszelle im Zusammensiel mit Anpassungsmechanismen des Wirts darstellen. Um diese komplexen Interaktionen besser verstehen zu können, planen wir in FP2 einen integrativen Ansatz, der die Vorteile der Einzelzellanalyse nicht nur im murinen Modell, sondern auch bei sequentiell gewonnenen Tumorproben von Patienten unter ICI nutzt. Diese Analysen lassen sich unter Zuhilfenahme der gemeinsamen Expertise des PhenoTImE Konsortiums zu Genetik und Epigenetik von Tumorzellen einschließlich der resultierenden funktionellen und metabolomischen Phänotypen umsetzen. Umgekehrt bringen wir unsere Kenntnisse zur Interaktion von Tumor- und Stromazellen, der Tumor-Immun-Evolution, sowie unsere technische Expertise in der Einzelzellanalyse und multiplexen Immunhistochemie ein. Unsere Arbeitshypothese besagt, dass die dynamische Heterogenität von Tumoren und die Plastizität adaptiver Immunantworten zwei ständig interagierende Facetten eines komplexen evolutionären Systems darstellen. Basierend auf unseren bisherigen Beobachtungen wollen wir die zur therapeutisch ungünstigen terminalen Differenzierung von T-Zellen führenden Signale aufdecken, um so den therapeutisch vorteilhafteren central memory Phänotyp aufrechtzuerhalten. Mittels machine learning-basierten mouse-to-human (und umgekehrt) Ableitungsmodellen stärken wir die translationale Bedeutung unseres Projektes um so innovative Strategien zur Überwindung von Immune-Escape-Mechanismen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 337: Phänotypische Therapie- und Immunresistenz in Krebs (PhenoTImE): Präklinischer und translationaler Fortschritt der KFO 337
• Internationaler Bezug: Australien, Israel, USA
• Kooperationspartner: Dvir Aran, Ph.D.; Professor Dr. Marcus W. Bosenberg; Florian Karreth, Ph.D.; Dr. Richard Tothill