Zelltod im Darmepithel als Modulator von Dysbiose, systemischer Autoimmunität und Arthritis

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Aline Bozec; Professorin Dr. Claudia Günther
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405969122

Entzündungsreaktionen im Darm und Dysbiose wurden bei Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis (RA) beschrieben. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch nur teilweise verstanden. In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass eine Fehlregulation von Zelltod im Darmepithel durch eine veränderte Aktivität von CASP8 oder HIF1 die intestinale Mikroflora beeinflusst, wodurch wiederum sowohl lokale Immunreaktion im Darm, als auch in der Peripherie beeinflusst werden. Auf funktioneller Ebene konnten wir weiter zeigen, dass HIF-Proteine die Biologie von Tight Junction Proteinen, sowie epithelialen Zelltod oberhalb von Caspase-8 beeinflussen und dabei antagonistische Wirkungen im Kontext von experimenteller Arthritis aufweisen. Interessanterweise haben wir weiterhin identifiziert, dass Nekroptose im intestinal Epithel den Tryptophan-Metabolismus beeinflusst und dass SCFAs sowohl den Barrieredefekt im Darm, als auch mukosale Entzündungsreaktionen in CASP8-Mäusen positiv beeinflussen. Diese Daten deuten darauf hin, dass epithelialer Zelltod ein neues vielversprechendes therapeutisches Ziel darstellen könnte, insbesondere in der frühen Phase der Arthritis. Im Rahmen der zweiten Förderperiode möchten wir daher den Zusammenhang zwischen Hypoxie-induzierter Nekrose im Darmepithel, SCFAs und Arthritis genauer untersuchen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2886: PANDORA - Pathways triggering AutoimmuNity and Defining Onset of early Rheumatoid Arthritis